专利名称：长效可注射利培酮原位凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及一种长效可注射利培酮原位凝胶。
技术背景
利培酮是非典型抗精神病药，是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗药，用于 治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种明显的精神病阳性症状(如幻觉、幻想、思维紊 舌L、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)，也可减轻与 精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑)。利培酮疗效显著、副作用少，受到临 床重视。最近发现利培酮对焦虑、抑郁、焦虑抑郁共病有很好的治疗和辅助治疗效果，对与 战争有关的创伤后应激综合征也有明显疗效。精神病、焦虑和抑郁患者本身往往抗拒用药，难以保证定时定量服用频繁用药的 片剂或注射剂。因此这些药物的缓释制剂在临床应用中具有明显优势。西安杨森开发的注 射用利培酮微球，一月只需注射一次，但由于其制备工艺复杂等原因，大规模生产有一定难 点，造成注射用利培酮微球售价昂贵，难以在临床上推广。原位凝胶(in-situ gel)，又称在体凝胶、在位凝胶，是指高分子材料以溶液或半 固体状态给药后，在给药部位对外界刺激(用药部位的温度、PH值、离子种类和浓度、光照 度等变化)发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成半固体或固体制剂。原位凝 胶系统在注射前呈溶液态，在注射后能够流入并填充于组织间隙，注射后能在体内发生溶 液_凝胶相变，特别适于注射缓控释系统。注射用缓释原位凝胶的原理是选用不溶于水的 可生物降解聚合物溶解在合适的生物相容的溶剂中，形成流动性好的溶液，再将药物溶解 或混悬于此溶液中，用注射器注射到皮下或其它部位。当含药溶液遇到体内组织时就会凝 结、固化、沉淀，形成凝胶骨架。药物随着聚合物的不断降解、溶蚀而缓慢释放，且遵循药物 从聚合物凝胶骨架中扩散、溶解的一般规律。原位凝胶主要包括四种类型，温度敏感型、PH敏感型、离子敏感型和溶剂去除型。 温度敏感型原位凝胶材料指的是在某一温度的之上或之下时，呈易流动溶液或分散液，当 材料温度达到此温度之下或之上后，呈难流动的凝胶态。PH敏感型原位凝胶材料指的是在 某一 PH(或酸度)值的之上或之下时，呈易流动溶液或分散液，当材料pH达到此pH值之下 或之上后，呈难流动的凝胶态。离子强度敏感型原位凝胶材料指的是材料的性质与环境中 离子强度有关，离子强度的变化直接影响材料在溶液中的粘度，即形成凝胶的程度。离子一 般为Na+、K+、Ca2+、Zn2+。溶剂去除型原位凝胶的机理是利用某些生物相容性好的有机溶媒 溶解可生物降解聚合物，当注射到皮下或肌内时，有机溶媒很快逸散至周围组织中，体液中 的水(可生物降解材料的不良溶媒)可渗透至有机相中，使其中的聚合物因溶解度降低而 发生沉淀。
发明内容
本发明公开了一种长效可注射利培酮原位凝胶。将利培酮制成长效可注射原位凝胶后，既保持了使用利培酮微球的患者依从性好的优点，又避免了微球制剂本身制备工艺 复杂、不利于规模化生产、成本高、易导致有机溶剂残留的缺点。该长效可注射利培酮原位 凝胶制备工艺简单，利于规模化生产，载药量高，成本低。本发明中的长效可注射利培酮原位凝胶，含有利培酮和原位凝胶材料。本发明中的原位凝胶材料选自用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物、温 度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种 或多种。也就是说，这些原位凝胶材料在长效可注射利培酮原位凝胶中可以单用，也可以合 用。本发明中的用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物选自聚乳酸(PLA )、聚 乳酸羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共 聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺、乙酸异丁酸蔗糖酯，优选的是聚乳酸(PLA)、聚乳酸羟基乙酸 (PLGA)。本发明中的温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆407 (Poloxamer 407，P407)、 泊洛沙姆188、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、 聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羟基乙基纤维素、聚己内酯聚乙二醇嵌段共聚 物、聚N-异丙基丙烯酰胺，优选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乳酸-聚乙 二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚 物、聚N-异丙基丙烯酰胺，更优选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素。本发明中的PH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素 酞酸酯(HPMCP)、卡波姆、壳聚糖，优选自醋酸纤维素酞酸酯、卡波姆。本发明中的离子强度 敏感型原位凝胶材料选自海藻酸盐、结冷胶。本发明中的长效可注射利培酮原位凝胶中单用一种原位凝胶材料时，优选的是用 于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物。长效可注射利培酮原位凝胶中合用多种原位 凝胶材料时，优选的是将温度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感 型原位凝胶材料中的一种与用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物结合使用。用于溶剂去除型原位凝胶在制备是需要采用溶剂将利培酮和凝胶材料溶解。溶 剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、苯甲酸苄酯、二甲亚 砜、丙酮、乙醇、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯，优选自N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、 乙醇、2-吡咯烷酮，更优选的是N-甲基吡咯烷酮。长效可注射利培酮原位凝胶的制备方法可参考相关文献和专业技术。一般地，将 原位凝胶基质和利培酮置于适宜溶剂中，充分分散或溶解，进行皮下或肌内注射。如果采用 不同机制的环境敏感性原位凝胶材料，可使其快速胶凝。
图1.利培酮/PLGA/泊洛沙姆407原位凝胶图2.利培酮/PLGA/泊洛沙姆407原位凝胶体外释药曲线
具体实施例方式实施例1.长效可注射利培酮/PLGA原位凝胶
称取25g PLGA (Mn = 10000, LA GA = 50 50)溶于 IOOmL NMP 中，混勻，配制 成聚合物溶液，然后加入5g利培酮，搅拌溶解，即得长效可注射利培酮原位凝胶。实施例2.长效可注射利培酮/PLGA/泊洛沙姆407原位凝胶称取25g PLGA (Mn = 10000，LA GA = 50 50)和 5g 泊洛沙姆 407 溶于 IOOmL NMP中，混勻，配制成聚合物溶液，然后加入5g利培酮，搅拌溶解，即得长效可注射利培酮原 位凝胶(图1)。取约含25mg利培酮的长效可注射利培酮原位凝胶缓慢注入到IOOOmL含0. 02%叠 氮钠的磷酸盐缓冲液(药典标准，PH7.4)的玻璃瓶中，加盖密封，放入恒温空气摇床(37°C， 转速50rpm)中，分别于2h、8h、ld、3d、7d、IOcU 14d、21d、28d，取IOmL释放介质，并补加相同 温度的释放介质10mL。不同点取的释放介质用HPLC法在279nm处测定利培酮浓度，计算累 计释放百分率(图3)，发现药物可缓释30天以上。将此原位凝胶注射到大鼠皮下，2小时后处死，观察皮下凝胶形成情况，发现已经 形成白色凝聚态固体。实施例3.长效可注射利培酮/PLA原位凝胶称取35g PLA(Mn = 15000)溶于IOOmL乳酸乙酉旨/乙醇(60 40)中，混勻，配制成聚合物溶液，然后加入IOg利培酮，搅拌溶解，即得长效可注射利培酮原位凝胶。
权利要求
一种长效可注射利培酮原位凝胶。
2.如权利要求1所述的长效可注射利培酮原位凝胶，含有利培酮和原位凝胶材料。
3.如权利要求2所述的长效可注射利培酮原位凝胶，原位凝胶材料选自用于溶剂去除 型原位凝胶的可生物降解聚合物、温度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料、离子 强度敏感型原位凝胶材料中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的长效可注射利培酮原位凝胶，原位凝胶材料是将温度敏感型原 位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种与用于溶剂 去除型原位凝胶的可生物降解聚合物结合使用。
5.如权利要求2所述的长效可注射利培酮原位凝胶，原位凝胶材料是用于溶剂去除型 原位凝胶的可生物降解聚合物。
6.如权利要求4所述的长效可注射利培酮原位凝胶，用于溶剂去除型原位凝胶的可生 物降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙 酸_聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺、乙酸异丁酸蔗糖酯。
7.如权利要求4所述的长效可注射利培酮原位凝胶，用于溶剂去除型原位凝胶的可生 物降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸。
全文摘要
本发明公开了一种长效可注射利培酮原位凝胶。将利培酮制成长效可注射原位凝胶后，既保持了使用利培酮微球的患者依从性好的优点，又避免了微球制剂本身制备工艺复杂、不利于规模化生产、成本高、易导致有机溶剂残留的缺点。该长效可注射利培酮原位凝胶制备工艺简单，利于规模化生产，载药量高，成本低。长效可注射利培酮原位凝胶，含有的原位凝胶材料选自用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物、温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或多种。
文档编号A61P25/18GK101829047SQ20101018013
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者李淼, 杜丽娜, 王辰允, 苏畅, 金义光 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所