专利名称：一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，属于医药技术 领域。
背景技术：
头孢哌酮为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达 到杀菌作用。他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦 对由内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的内酰胺酶具有不可逆性的抑制作 用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉 素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装 制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。专利文献 CN101348493A披露了一种采用柱层析法制备高纯度头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，然后将其制 成复方粉针剂的方法。该方法只是从一定程度上改善了制剂的纯度，并没有对活性成分头 孢哌酮钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。专利文 献CN101036656A公开了一种头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，由头孢哌酮酸、他唑巴坦和 助溶剂组成，其三者的重量比为8-1 1 5.6-0.06。在有批准文号的头孢哌酮钠和他唑 巴坦钠原料药出售的情况下，本发明没有显出向前进步发展的趋势，反而通过相应的头孢 哌酮、舒巴坦和助溶剂成盐增加溶解性制备复方制剂，制备方法复杂而且成本高，同样稳定 性差。CN1985832A公开了头孢哌酮为原料制备肺靶向制剂一兽药头孢哌酮微球及其制 备方法，以头孢哌酮为原料，以明胶为载体制成微球，头孢哌酮与明胶的比为1 2。将头 孢哌酮溶于明胶溶液中混勻，然后滴加入失水山梨醇油酸酯和液体石蜡中，搅拌均勻至乳 白色；冰浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入戊二醛继续搅拌交联固化；以异丙醇脱水 搅拌，抽滤；再用少许异丙醇、乙醚洗涤，洗尽戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡， 室温真空干燥即得头孢哌酮微球；提高了药物的组织选择性，延缓药物释放，增强疗效，降 低毒副作用，达到缓释、长效和靶向目的，其载药量可达21. 23%，包封率可达43. 52，粒径 7-30 μ m,但其工艺不适合工业化生产。微型包囊与微型成球技术是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程 通称微型包囊术，简称微囊化。微囊化利用天然的或合成的高分子材料为囊膜或成球材料， 将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊或使药物溶解或分散 在成球材料中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球(microspheres)。微囊和微 球都可以是药物的载体成为给药系统。这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也 可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子。然而微囊和微球普遍存在粒子分布范围较大、容易粘连聚集、药物稳定性不好、突 释较大、溶剂残留、大量制备困难和工艺重现性差等诸多问题，制备符合工业化的具有优良
4缓释特性和稳定性的微囊和微球实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道 在制备药物微球制剂方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以预期解决的，事实 上同一种材料在不同的微球中对药物的释放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服许多 难题，想方设法地优化微球处方和工艺，以获得稳定性优良的微球制剂。现有技术没有公开头孢哌酮钠舒巴坦钠的微球制剂，本领域依然需要优良的头孢 哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物，其具有优良的缓释特性和稳定性，本发明采用微球技术制 备了头孢哌酮钠舒巴坦钠微球，提供了具有优良的缓释特性和稳定性的头孢哌酮钠舒巴坦 钠的微球注射剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其通 过一定的原辅料组合将头孢哌酮钠、他唑巴坦钠制成微球，再进行无菌分装制得，这样大大 增加了头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的稳定性，制备工艺简单且适宜工业化生产，包封率高，复 溶良好，并具有优良的缓释作用。现已有许多微球研究的报道，一般以聚合物为骨架材料来制备微球，所述聚合物 可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物 不可降解的组合，优选生物可降解的聚合物。可生物降解的聚合物，是指各种可以生物降解 但不易溶于水的可药用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸(PLA)、聚乙醇 酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸_羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、 聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟 基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘露醇、壳聚糖、海藻糖中 的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的聚合物时，其分子 量优选处于5，000 500，000道尔顿的范围。分子量大于500，000分子量过大，进入体内 后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于 5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。聚合物预期的降解速率和本发明活性成分 预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用聚合物的不 同混合物。发明人经过了大量筛选的实验，令人惊奇地发现聚乳酸聚合物比上述其它聚合 物更适合用于制备本发明的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，PLA和头孢哌 酮钠他唑巴坦钠组合后具有优异的成球性能，和优异的药物稳定性。对于本发明优选的聚 乳酸而言，其分子量为5，000-100, 000道尔顿，优选分子量为5000-20000，最优选分子量为 5000-10000，例如约 5000、约 6000、约 7000、约 8000、约 9000 和约 10，000。本发明的微球可以进一步包含可以影响微球药物释放的修饰材料，此类材料的非 限制性实例包括但不限于甘油单硬脂酸酯、司盘60、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、 糊精、聚乙二醇、泊洛沙姆188、葡萄糖和甘氨胆酸钠等中的一种或其中的两种或两种以上 的混合物。本发明优选应用甘油单硬脂酸酯和司盘60以制备具有适当缓释特性和更稳定 的头孢哌酮钠舒巴坦钠的微球注射剂。本发明还优选应用了葡萄糖，以加快活性药物的释放。经大量的优化试验证实，本发明提供了优异的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其技术方案如下 本发明所提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，是由头孢哌酮 钠、他唑巴坦钠、PLA、司盘60、甘油单硬脂酸酯、葡萄糖组成，其中各组分以重量份数计为头孢哌酮钠4 8份
他唑巴坦钠1 2份
PLA1 7. 5份
司盘600. 5 3. 75 份
甘油单硬脂酸酉旨 0. 25 2. 5份
葡萄糖0. 25 2. 5 份
作为本发明的--组优选方案，上述的微球注射剂，各组分的重量份数为
头孢哌酮钠4 8份
他唑巴坦钠1 2份
PLA2. 5 5份
司盘601. 25 2. 5 份
甘油单硬脂酸酉:旨 1 2份
葡萄糖1 2份
上述所述的组分中，其中PLA是作为微球的载体，是形成微球的基质且与活性药
物完全相容。司盘60和甘油单硬脂酸酯作为乳化剂和表面活性剂，有利于微球的形成和增 加稳定性。葡萄糖作为稀释调节剂，起到一定的稀释和骨架作用，使形成的微球外观圆整， 复溶更快。微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球 法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法等常规方法制备。具体地，可参见相分离 法(USP4, 673，595 ；EP52510)、熔融挤出后低温粉碎法(USPs5, 134，122 ；5, 192，741 ； 5，225，205 ;5，431，348 ;5，439，688 ;5，445，832 和 5,776,885)、复乳蒸发法(w/o/w) (美国专利号 4，652，441 ；4，711，782 ；4，954，298 ；5，061，492 ；5，330，767 ；5，476，663 ； 5，480，656 ；5，611，971 ；5，631，020 和 5，631，021)、单乳蒸发(o/w)(美国专利号 4，389，330 禾口 5，945，126 ；Shameem M, Lee Hee Yong, Deluca P. P. ，AAPS Pharmsci. ，1(3)article 7， 1999 ；Kostanski J. W.，Pharm. Dev. Tech. 5，585-596，2000)和喷雾干燥(IE920956)。本发明优选喷雾干燥法，在这种方法中，将待干燥的材料溶液、或者生物可降解聚 合物和药物均一地溶解成混悬液或乳液，然后通过喷雾，并经热空气以蒸发所用溶剂。喷雾 干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程 可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均勻性好，药物释放快，便于操作控 制，重现性好，有利于工业化生产。但喷雾干燥也存在易粘附聚集、少量溶剂残留、以及由于微球包含不亲水性聚合 物而导致喷雾干燥的缓释微球在溶于注射溶液中时难以分散和悬浮等缺点，因此要求除去 残余溶剂以保证长期储存中微球的稳定性和要求改善微球的可注射性。本发明人克服了上述缺点，制备了这样的除去残余溶剂的微球，并通过所优化的 微球配方提高了微球的水溶性从而增加了在注射溶液中的可注射性。本发明制备的头孢哌 酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂可容易地溶于或混悬于本领域常用的注射溶媒中。
特别地，本发明人利用了微球表面粘附的药物以及孔洞的释放，即微球的突释，提 供了药物速释的基础作用，以迅速达到治疗效果。本发明微球的突释(1小时内以头孢哌酮 钠计)在13% 20%之间。本发明还提供了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法， 其中采用喷雾干燥法制备微球，具体步骤为(1)将头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和葡萄糖溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将PLA、甘油单硬脂酸酯和司盘60溶于一定的有机溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完搅拌10-30min，然 后转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的 白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌 酮钠他唑巴坦钠微球注射剂。上述所述的制备方法，其中混合溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、苯甲醇、甲苯、 丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，二者 体积比为4 1。在配制有机相的时候，所述有机溶剂的量没有严格限制，只要有机溶剂能 够溶解药用辅料就行，不过从可行浓度和少用有机溶剂的平衡角度出发，优选该辅料在有 机溶剂中的浓度为1-30% (w/v) 0上述所述的制备方法，其水相向油相中的滴加速度为3-8ml/min。通过控制喷枪的喷雾口大小、喷雾的速率可以控制微球的粒径。喷雾口越小，喷雾 速率越大，制得的微球粒径越小。雾化压力越大，喷雾液滴粒径越小，有利于减少粒子粘连。 使用稳定的雾流，喷液速度越小，喷雾液滴粒径越小。也可以在连续喷入液体的情况下，在 远离喷雾流线的区域引入干燥的空气。为易于流动，须增加进风量，同时在不发生粘连的情 况下，可增加喷液速度。适当升高进口温度可以加快液滴的干燥速度，但如果温度过高则干燥过快，微球 易破碎，如果温度过低，则易粘附、聚集，适当的增加喷液流速和降低雾化压力可增大粒径， 选择适宜的工艺条件制备外观为圆整球形，粒度发布均勻，释放适宜的微球。经多因素设计及实验，上述所述的制备方法，其喷雾条件为进口温度为 65-90°C，出口温度约30-55°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度 8-15L/min。优选进口温度为70°C，出口温度为45°C，喷嘴大小0. 7mm，喷液流速8ml/min， 压缩气流速度lOL/min。上述所述的方法制得的微球粒径在0. 4-0. 95 μ m之间，药物头孢哌酮钠包封率为 89-95%。上述所述的方法制得的头孢哌酮钠微球体外释放度范围为1小时内释放在 13% -20%之间，10小时内释放在55% -65%之间，24小时内释放不小于90%;他唑巴坦钠 微球体外释放度范围为1小时内释放在10% -25%之间，10小时内释放在50% -65%之间， 24小时内释放不小于90 %。本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能 够在预定时间段内接近线性地控制释放抗生素，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示
7接近线性的抗生素递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体 的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球， 该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素，其水平超过对于通常发现为感染原 因的有机体的最小抑菌浓度。虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理包括但不限于为当其 注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水， 但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现 缓释和长效的目的。具体地，在制备缓释微球的情况下，制备的微球的药物释放速率极大地 取决于生物可降解聚合物的组成或含量、添加剂的类型或含量、溶剂的组成等。除了加工参 数外，影响微球的形态、尺寸或性质的其它参数可被用于控制药物的释放速率，所述参数包 括喷出喷射溶液的喷嘴的类型(例如压力式雾化类型、气流式雾化类型、离心式雾化类型、 双喷嘴式雾化类型)；喷雾溶液的供给速率；和干燥空气的温度、供给量和供给速率。此外， 喷雾干燥法提供了连续的过程，有利于将小规模生产转化为大规模生产。作为本发明另一优选实施方案，所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注 射剂的制备方法，具体步骤为(1)将头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和葡萄糖溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将PLA、甘油单硬脂酸酯和司盘60溶于一定的有机溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为 5-10ml/min,滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速勻质机中高速搅拌3_5次，转速 15000r/min，每次5_10min，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为65-90°C，出口 温度为30-55°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速5_12ml/min，压缩气流速度8_15L/min，喷 雾干燥，得到形状均一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌 酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭 菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭 菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均勻混悬，制成注 射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可根据药效需要的剂量一次注射1 2 瓶，一日注射1次等。本发明制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，相比于现有技术， 优点表现在(1)稳定性好，主要成分头孢哌酮钠、他唑巴坦钠被包埋于微球内，大大提高了制 剂的稳定性；(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比 于其他方法和组分大大提高；(3)制备工艺简单重现性好，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作， 成本低；
(4)微球粒子分布均勻，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性和稳定性。
附图1是实施例一所制备样品的微球粒径分布图。附图2是实施例二所制备样品的微球粒径分布图。附图3是实施例三所制备样品的微球粒径分布图。附图4是实施例四所制备样品的微球粒径分布图。附图5是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7. 4的模拟释放液 中的头孢哌酮钠的体外释放。附图6是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7. 4的模拟释放液 中的他唑巴坦钠的体外释放。附图7是实施例三所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始 时在PH7. 4的模拟释放液中的头孢哌酮钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后 在PH7. 4的模拟释放液中的头孢哌酮钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在 PH7. 4的模拟释放液中的头孢哌酮钠的体外释放。附图8是实施例三所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始 时在PH7. 4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后 在PH7. 4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在 PH7. 4的模拟释放液中的他唑巴坦钠的体外释放。
具体实施例方式以下所有的实施例、对比例及试验例均是对本发明的进一步解释说明，不作为对 本发明的进一步限制。实施例1头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备
处方(100瓶)
头孢哌酮钠40g
他唑巴坦钠IOg
PLA25g
司盘6012. 5g
甘油单硬脂酸酯IOg
葡萄糖IOg
制备过程
(1)将40g头孢哌酮钠、IOg他唑巴坦钠和IOg葡萄糖溶于200ml注射用水中，得
水相；(2)将25gPLA、10g甘油单硬脂酸酯和12. 5g司盘60溶于500ml 二氯甲烷和乙酸 乙酯体积比4 1的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为65°C，出口温度
9约30°C，喷嘴大小1mm，喷液流速5ml/min，压缩气流速度8L/min，喷雾干燥，得到形状均一 的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌 酮钠他唑巴坦钠微球注射剂。对比例1头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂的制备本对比例中不再加入葡萄糖，其他的辅料用量及制备工艺完全和实施例1完全相 同，制备了样品，获得的微球不规则且粒径不均勻。实施例2头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂的制备
处方(100瓶)
头孢哌酮钠40g
他唑巴坦钠IOg
PLA30g
司盘6018g
甘油单硬脂酸酯13g
葡萄糖13g
制备过程
(1)将40g头孢哌酮钠、IOg他唑巴坦钠和13g葡萄糖溶于150ml注射用水中，得
水相；(2)将30g PLA、13g甘油单硬脂酸酯和18g司盘60溶于600ml 二氯甲烷和乙酸乙 酯体积比4 1的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为70°C，出口温度 约35°C，喷嘴大小0. 5mm,喷液流速7ml/min，压缩气流速度lOL/min，喷雾干燥，得到形状均 一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌 酮钠他唑巴坦钠微球注射剂。对比例2头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂的制备本对比例中用18g司盘20代替18g司盘60，其他辅料和用量及其制备工艺完全和 实施例2相同，制得了形状不规则的微球样品。实施例3头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂的制备处方(100瓶)头孢哌酮钠80g他唑巴坦钠IOgPLA40g司盘6022g甘油单硬脂酸酯 17g葡萄糖17g制备过程
10
(1)将80g头孢哌酮钠、IOg他唑巴坦钠和17g葡萄糖溶于200ml注射用水中，得 水相；(2)将40gPLA、17g甘油单硬脂酸酯和22g司盘60溶于700ml 二氯甲烷和乙酸乙 酯体积比4 1的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌lOmin，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌5次，每次5min，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为90°C，出口温度 约55°C，喷嘴大小1mm，喷液流速lOml/min，压缩气流速度12L/min，喷雾干燥，得到形状均 一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌 酮钠他唑巴坦钠微球注射剂。对比例3头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂的制备本对比例中不再加入甘油单硬脂酸酯，其他的辅料用量及其制备工艺完全和实施 例3相同，制得了形状不规则且粒径不均勻的微球样品。实施例4头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂的制备
处方(100瓶)
头孢哌酮钠80g
他唑巴坦钠IOg
PLA50g
司盘6025g
甘油单硬脂酸酯20g
葡萄糖20g
制备过程
(1)将80g头孢哌酮钠、IOg他唑巴坦钠和20g葡萄糖溶于300ml注射用水中，得
水相；(2)将50gPLA、20g甘油单硬脂酸酯和25g司盘60溶于900ml氯仿中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为70°C，出口温度 约50°C，喷嘴大小0. 8mm,喷液流速lOml/min，压缩气流速度12L/min，喷雾干燥，得到形状 均一的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌 酮钠他唑巴坦钠微球注射剂。对比例4头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂的制备本对比例中特别是对微球的制备有重要作用的辅料的用量在本发明优选范围之 外，完全按照实施例4制备，制得了不规则的白色微球样品。处方(100瓶)头孢哌酮钠80g他唑巴坦钠IOg
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PLA15g司盘6040g甘油单硬脂酸酯 25g葡萄糖8g制备过程(1)将80g头孢哌酮钠、IOg他唑巴坦钠和8g葡萄糖溶于300ml注射用水中，得水 相；(2)将15gPLA、25g甘油单硬脂酸酯和40g司盘60溶于900ml氯仿中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌30min，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为70°C，出口温度 约50°C，喷嘴大小0. 8mm,喷液流速lOml/min，压缩气流速度12L/min，喷雾干燥，得到形状 不规则的白色微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌 酮钠他唑巴坦钠微球注射剂。试验例1微球的形态、粒径及其分布微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的 带目镜测微仪的光学显微镜，将制备的干燥微球粉末用含0. 02%的Tween-80水溶液分散 后，测定本发明实施例1-4制备的微球的粒径，每个实施例测量了 500个微球的粒径，并进 行统计处理，以0. 1 μ m为一个单位，得出微球的粒径分布图。(见附图1-4)结果以上各批 微球的粒径均小于0. 95 μ m，其中90%的粒径小于0. 90 μ m，全部介于0. 40-0. 95 μ m之间， 形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均勻。本发明对比例1-4制备的微球为无规则形态， 粒径分布不均勻，粒径大部分大于0. 95 μ m。试验例2微球的包封率测定将微球用离心或过滤等方法分离后，用HPLC法检测微球内的药物头孢哌酮钠和 他唑巴坦钠的含量，通过公式包封率=微球内的药量/投药量X 100%，计算实施例1-4制备微球的孢哌酮钠和他唑巴坦钠的包封率，均介于89-95%之 间。含量检测法色谱柱Diamonsil (钻石)C18(250X4.6匪，5μπι)；流动相以 PH 值 7. O 的 0. lmol/L磷酸盐缓冲液
为流 动相A，以水为流动相B，流速1. 5ml/min ；流速1. 0ml/min ；检测波长254nm ；进样量20 μ 1。 在该色谱条件下，头孢哌酮钠的保留时间为8. 7min，他唑巴坦钠的保留时间为12. Omin。试验例3微球的体外释放试验试验样品根据本发明实施例1-4所述的方法制备的微球。实验仪器水浴恒温振荡器、离心机。实验条件温度37士0.5°C，转速100rpm。实验方法精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖血清瓶中，加90ml释放介质(0.02%的TWeen-80)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。取样方法精取5ml溶液，3000转条件下离心lOmin，再补加5ml的释放介质，取出 液用HPLC检测。取样时间点(小时):1、2、4、6、8、10、12、16、20、24试验结果本发明实施例1、实施例3所制备的微球释放试验头孢哌酮钠1小时的 累积释放率分别为16. 6%,19.7%,24小时的累积释放率分别为94. 3%,94. 7%，微球释放 试验结果参见附图5、附图7中的曲线A ；他唑巴坦钠1小时的累积释放率分别为14. 7%, 19. 8%,24小时的累积释放率分别为94. 2%,94. 8%，微球释放试验结果参见附图6、附图8 中的曲线A。根据上述同样的方法，测试了对比例1-4制备的微球，与实施例1-4制备的微球相 比，分别存在粒径较大，分布不均勻，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此 这些对比实施例从不同方面充分说明了本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效^ ο试验例4稳定性考察将本发明实施例1-4制备的样品和海口奇力制药有限公司生产的注射用头孢哌 酮钠他唑巴坦钠分别于高温40°C、相对湿度75%条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、 3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明 显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合 规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件 下放置6个月后，与试验前相比较，注射用微球的外观形态、粒径及其分布没有发生变化; 与试验前相比较，微球在稳定性试验的条件下放置6个月后的体外释放曲线没有显著性变 化，附图7-8中曲线B、C与曲线A类似；说明了本发明的注射用微球具有优越的稳定性和释 放度。综上所述，本文从不同方面通过文字、数据以及对比实施例说明了本发明的技术 方案及其有益的技术效果。本发明根据活性药物的特性和不稳定性从复杂多样的药用辅料 中组合出的配方具有令人惊奇的意外效果，尤其为稳定性好、包封率高、粒子分布均勻，溶 剂残留少，制备工艺重现性好适宜工业化生产，可注射性好，且具有优良缓释特性，丰富和 满足了临床需要。
1权利要求
一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、PLA、司盘60、甘油单硬脂酸酯、葡萄糖组成。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于 以重量份数计各组分的组成为头孢哌酮钠4 8份他唑巴坦钠1 2份PLA1 7. 5 份司盘600.5 3. 75甘油单硬脂酸酯0. 25 2. 5份葡萄糖0. 25 2. 5份。
3.根据权利要求2所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于 以重量份数计各组分的组成为头孢哌酮钠 他唑巴坦钠 PLA司盘60甘油单硬脂酸酯 葡萄糖4 8份 1 2份 2. 5 5份 1. 25 2. 5 份 1 2份 1 2份。
4.根据权利要求1 3任一所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其 特征在于在制备过程中采用喷雾干燥法制备了微球。
5.根据权利要求4所述微球注射剂的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤(1)将头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和葡萄糖溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将PLA、甘油单硬脂酸酯和司盘60溶于一定的有机溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色 微球；(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到头孢哌酮钠 他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、苯 甲醇、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合 溶剂，二者体积比为4 1。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度为3-8ml/min。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于喷雾条件为进口温度为65-90°C，出口温 度为30-55°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min ；优选 进口温度为70°C，出口温度为45°C，喷嘴大小0. 7mm,喷液流速8ml/min，压缩气流速度IOL/mirio
9.根据权利要求5-8任一所述方法制得的微球注射剂和根据权利要求1-4任一所 述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在0. 40-0. 95 μ m之间，药物头孢哌酮钠包封率为89-95%。
10.根据权利要求1_4、9任一所述的微球注射剂，其特征在于头孢哌酮钠微球体外释 放度范围为1小时内释放在13% -20%之间，10小时内释放在55% -65%之间，24小时内 释放不小于90% ；他唑巴坦钠微球体外释放度范围为1小时内释放在10% -25%之间，10 小时内释放在50 % -65 %之间，24小时内释放不小于90 %。
全文摘要
本发明公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠微球注射剂，其特征在于是由头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、PLA、司盘60、甘油单硬脂酸酯、葡萄糖组成。特别地，由以重量份数计4～8份头孢哌酮钠、1～2份他唑巴坦钠、2.5～5份PLA、1.25～2.5份司盘60、1～2份甘油单硬脂酸酯、1～2份葡萄糖组成。相比于现有技术，本发明制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺重现性好适宜工业化生产，粒子分布均匀，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性。
文档编号A61P31/04GK101912403SQ20101024134
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月2日 优先权日2010年8月2日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚