一种前列地尔脂微球注射剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种前列地尔脂微球注射剂，由前列地尔、注射用油、注射用卵磷脂、稳定剂、渗透压调节剂、金属络合剂和注射用水制成。本发明采用金属离子络合剂，起到了保护主成分与辅料降解的作用，采用预先调节水相pH的方法来达到控制最终制剂pH的目的，避免在成乳后的初乳或终乳阶段调节制剂pH带来的不便和质量隐患，最终制剂采用高温短时的非常规灭菌方法进行终端灭菌处理。本发明方法工艺简化，增强制剂的无菌控制过程，提高无菌保证水平和生产效率，避免制剂局部pH瞬间过高的可能，完全满足临床需要，是一种杂质少，有效期长和不良反应小的制剂。
【专利说明】一种前列地尔脂微球注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种安全的、稳定的前列地尔脂微球注射剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]前列地尔又名前列腺素El (PGE1)，属于天然前列腺素类似物，是一种活性极强的内源性生理活性物质，体内分布广，含量少，一般细胞均能合成，在局部发挥生物学作用并迅速失活。作为一种血管扩张剂及抑制血小板聚集剂，PGEl通过激活细胞内腺苷酸环化酶，使血小板和血管平滑肌内的环磷酸腺苷(CAMP)水平成倍增加致使产生惰性血小板及血管扩张作用。临床上前列地尔主要用于改善心脑血管微循环障碍，治疗慢性动脉闭塞症等。
[0003]前列地尔的传统剂型为冻干粉针剂型，其主要副作用是静脉滴注有不同程度的灼样肿胀疼痛，而且前列地尔经肺一次灭活效价70%-95%，体内半衰期只有3-5min，为保持药效，需要持续大剂量给药，由此产生的副作用，特别是血管疼痛使患者难以忍受，顺应性大大降低。直到北京泰德制药股份有限公司生产前列地尔脂微球注射液“凯时”的上市，才极大地拓展了前列地尔制剂的临床应用，产生了很好的经济效益，也使大批患者受益。然而，以“凯时”为代表的注射剂稳定性差，杂质限度高达60%，有效期短，仅有12个月，如果能降低制剂中的初始杂质水平，则在目前质量标准的杂质限度要求下，可延长产品效期。
[0004]针对在前列地尔制剂中加入类似依地酸钠盐、钙盐等金属离子络合剂，并应用于该药的脂微球/脂肪乳注射剂，能够明显降低活性成分降解的先例尚未见有报道。专利文献CN101297791A公开了一种普通的前列地尔冻干粉针剂，其中用到了 EDTA 二钠盐，但此制剂本质完全不同于脂微球制剂，无靶向性，对药物无包裹作用，静脉刺激性强烈，基本无实用性。专利文献CN101108188 A公开了一种加入有EDTA的注射用长循环前列地尔脂质体给药系统，该制剂与脂微球制剂相差较大，属不同的给药系统。专利文献CN101700229 A公开了一种处方中含有金属离子络合剂的前列地尔长循环脂微球制剂，其处方组成与本专利中所描述有很大不同，其最大特色当属该专利使用了抗氧剂和聚乙二醇磷脂或其衍生物。专利文献CN101185639 A公开了一种含有EDTA的前列地尔纳米脂质载体，其处方组成也于本发明的处方明显不同。
[0005]前列地尔对热极其敏感，目前市场上主流的前列地尔脂微球注射剂均采用终端121°C湿热灭菌，保证灭菌的H)≥8即可。但是由于灭菌时在加热过程和降温过程中制剂均受到了过多的热量加热，导致制剂中杂质含量较高，效期较短。经过实践摸索，本专利提出采用> 123°C，时间≤6min的灭菌条件，能有效减少制剂中杂质前列腺素Al (PGAl)的量，具体灭菌温度和时长将依据具体灭菌柜的效能适当选择，如果灭菌时样品在灭菌柜中不停转动，其灭菌效果更佳。CN101926763 A公开了一种前列地尔制剂的灭菌条件，选择温度为128°C，时长5-10min，实验证实，采用该灭菌条件前列地尔降解程度远大于本专利提供的方式。CN1823786提供了一种前列地尔脂微球制剂的微波照射灭菌法，使样品温度达65-140 0C，并维持10秒-5分钟，进行灭菌，可完全杀灭制剂中微生物。CN102038639 A 一种前列地尔注射制剂121° C流通蒸汽灭菌15分钟，结果证明，时间越长，前列地尔降解越多，不具备实用性，产品质量不能符合目前国家药品标准WSl-(X-041) 2002Z-2008。
[0006]目前前列地尔脂微球(脂肪乳/亚微乳)注射剂的制备工艺中必然存在控制制剂pH的步骤，均采用在制备过程中形成初乳或过滤前进行pH调节，如CN102038639A，CN101474150A等，这种方式操作不便，还必然导致料液处于开放状态，容易被微生物污染，同时pH调节剂加入的瞬间料液局部必然形成高浓度碱环境或酸环境，这对于前列地尔此类PH敏感、易降解的活性成分来说更是需要避免的，因此本发明的制备工艺，将制剂最终PH的控制通过控制水相的pH来完成，将操作环节前置于油、水两相混合之前，这样操作不会干扰乳剂的形成，还可在混合之前将水相过滤，降低微生物负荷，加强了制备过程的无菌控制。
[0007]由于前列地尔的药理作用广泛，其临床用药的需求以及给药途径也日益扩大，因此开发一种杂质少，有效期长、工艺简单稳定和不良反应小的制剂十分有必要。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是提供一种前列地尔脂微球注射剂，是一种由活性成分加上药学上可接受的辅料制备而成的乳状液体制剂，在制剂处方中加入金属离子螯合剂可以有效的提高产品质量，减少活性成分和辅料的降解。
[0009]本发明提供的前列地尔脂微球注射剂由以下组分组成:前列地尔0.0005%-0.001%(w/v)，注射用油10.0-20.0% (w/v)，乳化剂(注射用卵磷脂)1.2-2.0% (w/v)，稳定剂(油酸或油酸钠)0.1-0.4% (w/v)，渗透压调节剂(注射用甘油)2.0-3.0% (w/v)，金属离子络合剂(依地酸二钠)0.001%-0.02% (w/v)，注射用水加至100%。 [0010]注射用油选自大豆油、橄榄油、玉米油、中链甘油三酯、红花油、蓖麻油的一种或两种混合物，优选为大豆油。
[0011 ] 注射用卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种，优选蛋黄卵磷脂；
金属离子络合剂选用依地酸二钠，能够起到保护主成分与蛋黄卵磷脂降解的作用。
[0012]本发明的另一个目的是提供所述的一种前列地尔脂微球注射剂的制备方法，主要涉及其中的PH控制方法和灭菌方法，即将制剂的pH调节置于油、水两项混合之前，通过控制水相PH—步到位控制最终制剂的pH合格；终端灭菌选择灭菌温度> 123°C，灭菌时间(6min。具体通过以下步骤实现:
(1)分别称取处方量的前列地尔、注射用卵磷脂、稳定剂加入处方量的注射用油中，在高速剪切机的作用下，剪切分散，溶解混匀后，保持温度50-70°C，作为油相；
(2)分别称取处方量的渗透压调节剂、金属离子络合剂(如依地酸二钠)加入注射用水后，用PH值调节剂调节水相pH值为8.0-11.0，混匀后加热至温度50-70°C，作为水相；
(3)在高速剪切机作用下，将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，形成初乳；
(4)将初乳补加50-70°C注射用水至100%，混匀后移入高压微射流纳米分散仪中，在5000-20000psi压力下均质3-5次，制得的乳剂平均粒径为120_280nm之间；
(5)将制得的乳剂过滤，充氮，灌封，在旋转式水浴灭菌柜中进行灭菌，灭菌温度^ 1230C，灭菌时长< 6min，整体灭菌过程H) ^ 8，即得到合格、质优的前列地尔脂微球注射剂，最终制剂pH为4-6。[0013]优选灭菌条件为125°C灭菌3分钟，125°C灭菌3分钟，124°C灭菌4分钟和126°C灭菌3分钟，可旋转式灭菌亦可非旋转式灭菌。
[0014]本发明方法优选的工艺配方用量配比和水相pH为:前列地尔0.0005%(w/v)，注射用油10% (w/v),注射用卵磷脂1.8% (w/v),油酸0.24% (w/v),注射用甘油2.21% (w/v),水相PH为9.0,依地酸二钠0.005% (w/v),注射用水加至100%，进行湿热旋转灭菌温度为125°C，灭菌时间3min, FO值≥8。
[0015]pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸盐、枸橼酸或枸橼酸钠中的一种或两种混合物，优选氢氧化钠，pH调节剂的加入时机处于油水两相开始混合之前，调节水相pH值为8.0-11.0,即可制备出最终制剂pH为4-6的合格、稳定的前列地尔脂微球注射剂。
[0016]本发明制备的前列地尔脂微球注射剂，主要在处方中加入依地酸二钠等金属离子络合剂，PH调节步骤前置，采用新颖的高温短时灭菌方法，这种方式制备的前列地尔脂微球注射剂，活性成分及辅料降解少，粒径分布窄，制剂的稳定性明显增加。
[0017]本发明提出在制剂中加入适量的金属离子络合剂EDTA等，可明显减少制剂中杂质的量。其次，对此类制剂常规调节PH的方式(油相和水相混合之后加入pH调节剂)进行了改进，简化了工艺，增强了制剂的无菌控制过程，提高了无菌保证水平和生产效率，避免了制剂局部PH瞬间过高的可能。此外，创造性地使用高温(123°C以上)、短时(6min以内)的灭菌方法，而不采用无菌注射剂常规的115°C湿热灭菌30min或121 °C灭菌至少8_30min的灭菌条件，本发明采用的灭菌方法的无菌保证水平较高，还有效减少了主成分降解，证明非常适合类似前列地尔这种对热极其敏感的药物注射剂，能够使灭菌过程的H)值> 8，具有较高的无菌保证水平，且药物受热后的降解减少。本发明前列地尔脂微球注射剂是一种杂质少，有效期长、工艺简单稳定和不良反应小的制剂。
【具体实施方式】
[0018]本发明结合以下实施例，作进一步详述，但其并非对本发明进行任何限制。
[0019]实施例1
(1)称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
(2)称取0.01g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
(3)氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度lOOOOrpm，剪切时间3min,形成初乳；
(4)将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
(5)将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌3min即得。
[0020]实施例2
(1)称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
(2)称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
(3)氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度lOOOOrpm，剪切时间3min,形成初乳；
(4)将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
(5)将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌3min即得。
[0021]实施例3
(1)称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
(2)称取0.2g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
(3)氮气 保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度lOOOOrpm，剪切时间3min,形成初乳；
(4)将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
(5)将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌3min即得。
[0022]实施例4
(1)称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
(2)称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
(3)氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度lOOOOrpm，剪切时间3min,形成初乳；
(4)将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
(5)将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在123°C灭菌6min即得。
[0023]实施例5
(1)称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
(2)称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
(3)氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度lOOOOrpm，剪切时间3min,形成初乳；
(4)将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
(5)将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在127°C灭菌3min即得。
[0024]实施例6
(1)称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
(2)称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
(3)氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度lOOOOrpm，剪切时间3min,形成初乳；
(4)将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
(5)将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在124°C灭菌3min即得。
[0025]实施例7
(1)称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
(2)称取0.05g依地酸 二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
(3)氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度lOOOOrpm，剪切时间3min,形成初乳；
(4)将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
(5)将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在124°C灭菌4min即得。
[0026]实施例8
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度1000Orpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在124°C灭菌5min即得。
[0027]实施例9
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；C、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度1000Orpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌4min即得。
[0028]实施例10
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度IOOOOrpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮 、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌5min即得。
[0029]实施例11
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度IOOOOrpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在126°C灭菌3min即得。
[0030]实施例12
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度IOOOOrpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在126°C灭菌4min即得。[0031]实施例13
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至8.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度IOOOOrpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌3min即得。
[0032]实施例14
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至11.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度IOOOOrpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌3min即得。
[0033]实施例15处方中不加入依地酸二钠的制备方法
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相pH值至9.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度IOOOOrpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在125°C灭菌3min即得。
[0034]实施例16按照常规灭菌条件灭菌
a、称取7mg前列地尔、18g蛋黄卵磷脂、2.4g油酸以及100g大豆油加入容器中，采用高速剪切机进行分散至溶解，形成油相，并加热至50-70°C备用；
b、称取0.05g依地酸二钠、22.1g甘油以及850g注射用水加入容器中，充分溶解后，用氢氧化钠溶液调节水相PH值至9.0，加热至50-70°C备用；
c、氮气保护下，在高速剪切机的作用下将油相缓慢加入水相中，剪切速度IOOOOrpm，剪切时间3min，形成初乳；
d、将制备好的初乳用高压微射流仪进行乳化，乳化压力为5000-18000psi，乳化循环次数为3-8次；
e、将制备好的乳剂充氮、灌装、加塞、压盖后，至旋转式水浴灭菌柜中，在121°C灭菌8min即得。
[0035]实施例17:对不同实施例的样品进行测定
取本发明制备的制剂用马尔文粒径测定仪和高效液相色谱仪对制剂粒径、杂质前列腺素Al和溶血磷脂酰胆碱等指标进行测定，结果见表1。
【权利要求】
1.一种前列地尔脂微球注射剂，其特征在于，由以下组分组成:0.0005%-0.001%前列地尔，10.0-20.0%注射用油，1.2-2.0%注射用卵磷脂，0.1-0.4%稳定剂，2.0-3.0%渗透压调节剂，0.0OP/o-0.02%金属络合剂，注射用水加至100%。
2.根据权利要求1所述的一种前列地尔脂微球注射剂，其特征在于，注射用油选自大豆油、橄榄油、玉米油、中链甘油三酯、红花油、蓖麻油的一种或两种混合物；注射用卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种；金属离子络合剂选用依地酸二钠；稳定剂选用油酸或油酸钠；渗透压调节剂选用注射用甘油。
3.根据权利要求1或2所述的一种前列地尔脂微球注射剂的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现: (1)取前列地尔、注射用卵磷脂、稳定剂加入到注射用油中，于50-70°C搅拌溶解，制成油相； (2)取渗透压调节剂、金属离子络合剂加入注射用水中，用pH值调节剂调节水相pH值为8.0-11.0，混匀后加热至温度50-70°C，作为水相； (3)将油相和水相混合，经高速剪切分散后得初乳； (4)将初乳补加50-70°C注射用水至100%，混匀后移入高压微射流纳米分散仪中，在5000-20000psi压力下均质，制得平均粒径为120-280nm的乳剂； (5)将制得的乳剂过滤，充氮，灌封，在旋转式水浴灭菌柜中进行灭菌，灭菌温度≥ 123°C，灭菌时长≤ 6min，整体灭菌过程H) ≥8，即得前列地尔脂微球注射剂。
4.根据权利要求3所述的一种前列地尔脂微球注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸盐、枸橼酸或枸橼酸钠中的一种或两种混合物。
5.根据权利要求3或4所述的一种前列地尔脂微球注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(2) pH调节剂的加入时机选择在油水两相开始混合之前。
6.根据权利要求3-5任一所述的一种前列地尔脂微球注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)灭菌条件为:125°C灭菌3分钟，125°C灭菌3分钟，124°C灭菌4分钟和126°C灭菌3分钟,选择旋转式灭菌或非旋转式灭菌。
【文档编号】A61K9/107GK103989632SQ201410170740
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年4月27日 优先权日:2014年4月27日
【发明者】黄惠锋 申请人:浙江圣兆医药科技有限公司