一种稳定的丙泮尼地脂肪乳的制作方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的丙泮尼地脂肪乳及其制备方法。【
背景技术：
】[0002]本发明中的活性成分为丙泮尼地（Propanidid)，其化学结构式如下：[0003][0004]丙泮尼地是一种短效麻醉剂，其不溶于水，为了增加其水溶性，上市产品Epontol中采用聚氧乙稀蓖麻油（CremophorEL)做表面活性剂增溶，规格为0.5g:10ml。聚氧乙稀蓖麻油作为非离子表面活性剂，主要用于口服制剂、外用制剂和注射剂中，同时也大量应用于化妆品和兽药中。对于那些溶解度极低，无法通过调节pH值、加入潜溶剂以及包合等手段达到理想给药浓度的药物，使用以聚氧乙烯蓖麻油为代表的非离子表面活性剂增溶成为首选。大量实践证明，聚氧乙烯蓖麻油几乎可以增溶大多数难溶性药物，这对于临床前研究开发这些药物是特别有利的。通过使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制较高浓度的药物溶液，从而方便进行药理和药效评价及药代动力学研究。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射剂有抗肿瘤药，如紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如地西泮；免疫抑制剂，如环孢素A;局麻药，如丙泊酚等。[0005]聚氧乙烯蓖麻油在各种急性和长期毒性试验中均表现为非毒性和非刺激性，但静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油的制剂后却会出现诸多不良反应。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反应和多种因素有关。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大细胞去颗粒，释放组织胺，或激活补体导致过敏反应。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引发毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的用量高达20%，后因聚氧乙稀蓖麻油引起的过敏反应而撤市。[0006]也有文献报道（InternationalJournalofPharmaceuticsI59(I"7)191_1%)采用羟丙基0环糊精HP-0-⑶来增加其水溶性。将2g丙泮尼地加入到40ml浓度为42%(w/v)HP-0-CD水溶液中。[0007]上述现有技术只是一味的将药物的溶解度提高了，但同时使用了大量的刺激性溶剂如聚氧乙烯蓖麻油和环糊精，在注射使用时，难免会引起刺激性等不良反应。专利申请201510061033提供了一种稳定的丙泮尼地脂肪乳注射液，通过调整磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量来增加药物的稳定性。专利申请201510312525提供了一种稳定的丙泮尼地脂肪乳注射液，通过调整磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的用量来增加药物的稳定性。以上两项专利申请均是通过调整磷脂中成分的比例来增加药物稳定性。[0008]对于脂肪乳而言，除了要考虑药物本身的稳定性，更要考虑剂型的稳定性，如乳粒、pH值。pH值过低容易导致乳粒之间Zeta电位升高，粒径变大，通常将其pH控制在偏碱性（AlisonG.Floyd,etc.Toptenconsiderationsinthedevelopmentofparenteralemulsions,PSTT1999,2(4):138-139)。如201510061033和201510312525将其pH控制在6.6~7.5的范围。但是，对于该产品，储藏过程中pH会下降，当pH下降到一定程度，也将导致粒径增加。[0009]因此，有必要稳定脂肪乳的pH。对于普通的水溶液制剂而言，稳定pH的最好方式是加入缓冲液，但是对于脂肪乳而言，缓冲液不仅会导致乳化剂磷脂的水解增加，而且还可能破坏乳化剂的乳化效果，导致乳剂破乳（KetanH,etc.InjectableLipidEmulsions-Advancements,OpportunitiesandChallenges,PharmSciTech2010,11(4):1529)〇[0010]因此，有必要在解决药物稳定性的同时稳定脂肪乳的pH。【
发明内容】[0011]本发明的目的是提供一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳，通过加入氨基酸缓冲液来获得稳定性更好的药物制剂。[0012]本发明提供一种丙泮尼地脂肪乳，包含丙泮尼地，注射用油，乳化剂，氨基酸缓冲液和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：[0013]丙泮尼地1,0~10.0%w/v注射用油1.0..0~3:0.0%'w/v乳化剂0.6~1.8%w/v氨基酸0.05~0.5%w/v[0014]上述丙泮尼地脂肪乳中氨基酸的重容百分比优选为0.05~0.25%w/v，更优选为0?1~0?25%w/v。[0015]所述氨基酸选自组氨酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸以及它们的盐或其组合。[0016]所述丙泮尼地脂肪乳的pH值为4.5~6.5。[0017]所述丙泮尼地脂肪乳中丙泮尼地的重容百分比优选为5.0-10.0%w/v。[0018]所述乳化剂为磷脂，选自天然来源的磷脂及其盐，合成的磷脂及其盐，或它们的任意组合。[0019]所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合；优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1:1〇[0020]所述丙泮尼地脂肪乳中，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、柠檬酸、醋酸或其组合。[0021]所述丙泮尼地脂肪乳中，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、无机盐、乳糖或其组合。[0022]本发明提供了丙泮尼地脂肪乳的一种制备方法，包括以下步骤：[0023](1)油相的制备：向注射用油中加入丙泮尼地、乳化剂，搅拌使其溶解，作为油相；[0024](2)水相的制备：向注射用水中加入氨基酸、等渗调节剂，搅拌使其溶解，作为水相；[0025](3)初乳的制备：将步骤（1)油相加入步骤（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；[0026](4)高压匀化：步骤（3)初乳高压匀化，得精乳；[0027](5)过滤，灌封，灭菌，即得。[0028]本发明通过使用氨基酸缓冲剂得到一种高安全性高稳定性的丙泮尼地脂肪乳。[0029]氨基酸作为丙泮尼地脂肪乳pH缓冲剂，优于磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐等盐类pH缓冲剂；采用氨基酸缓冲剂，能够稳定制剂pH值，稳定乳剂粒径；最后，采用氨基酸缓冲剂，可以将产品的pH值控制在6.5以下，进一步降低化合物的降解，所得到的乳剂中的化学成分更加稳定，有关物质的量更低。[0030]本发明所制备的具有较好的稳定性。同时经安全性试验表明，该脂肪乳溶血性和局部刺激性均符合注射剂的规定。【具体实施方式】[0031]对比例1[0032][0033]乳剂制备的一般步骤描述如下：[0034](1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；[0035](2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65°C，加入蛋黄卵磷脂（PL-100M，上海艾韦特）和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；[0036](3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间lOmin，形成初乳；[0037](4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸），加注射用水至全量；[0038](5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；[0039](6)过滤：将精乳经0?45ym滤膜过滤，灌封；[0040](7)湿热灭菌（F0>8)，即得。[0041]对比例2[0042][0043]乳剂制备的一般步骤描述如下：[0044](1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油、磷酸氢二钠溶解，作为水相；[0045](2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65°C，加入蛋黄卵磷脂（PL-100M，上海艾韦特）和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；[0046](3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间lOmin，形成初乳；[0047](4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：柠檬酸），加注射用水至全量；[0048](5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循当前第1页1 2 3