专利名称：：依达拉奉脂质体注射剂及其新应用的制作方法依达拉奉脂质体注射剂及其新应用駄领域本发明涉及依达拉奉的一种新剂型和新应用，具##及依达拉奉的脂质体^t剂及其制备方法，进一步涉及皿治疗血栓性静脉炎的新应用。'背景駄血栓性静脉炎，又称静脉血栓形成，指各种原因弓胞的静脉内腔炎症或伴静脉血栓形成，包括血栓性浅静脉炎和血栓性深静脉炎。临床以出现疼痛、肢体肿胀、前静脉曲张、皮下可扪及条索柳中物为特点，且下肢为多，临床属危重疑难病症。给病人带来长期痛苦，影响生活和工作能力，甚至残疾。常用的非手术疗》跑括溶栓、抗凝等治疗，易弓胞出血，需检娜llJfiL功能。依达拉奉是由苯肼和丁酮鹏安合成的吡,酮类化合物，具有强大的自由基清除作用，可有效减轻脑,后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍，已于2001，日本上市，临床JJ1WH制脑水肿、脑,、神经症状、迟发性神经细胞死亡等东她',血管障碍的产^4程恶化，从而发挥其脑《娥作用，主要用于治疗急性脑體，可離神经功能损害，降低病残率，f^S康复，具有疗效高和副作用小的特点，依达拉奉作为自由基捕获剂能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，还會魏l撒前列环素(PGI2)的生成，M^、炎症介质白三烯的生成。在生理状态下，血栓素A2(TXA2)和PGI2在体内保持一定的平衡，共同维护血液内环境的稳定，维持血管张力；当病^^生后，血管壁PGI2和血小板rXA2产生失衡，导致TXA2产生过多和PGI2减少，出现血小板聚集和血管收縮。血小板可粘附^员伤内皮细胞，进一步鹏TXA2的释放；同时，损伤的内皮细胞使PGI2的合成^K从而使病十誠一步恶化，形成血栓。药理研究表明，依达拉奉育諫」激PGI2的生成，M^炎症介质白三烯的生成，从而提高PGI2/TXA2的比值，抑帝恤小板聚集，斷氐血液粘度，使凝血过程受阻，血栓形成受抑；并育凯破已形成的血栓与血液平衡絲。固微态的依达拉奉比较稳定，但其水溶液易发生氧化还原反应而,。目前，临床大離用的依达拉奉制剂为水针剂，fflil在配方中加入L-半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，在制备过程中充入氮气，来提高其稳定性，但是长期放置后质量不能保证稳定，仍然会发生降解。专利文献CN1241565C、CN100358520C和CN101288650A分别描述了依达拉奉冻干l^十剂的帝lj备方法，主要在溶解性方面进行了一些改进，虽然加入了一些稳定剂，但是其长期放置之后稳定性仍然不能满足临床要求，难以实现其预期的治疗效果。发明人经过长期艰辛研究，发现将适用于耙向给药系统糊旨质体制剂应用于依达拉奉制成的湖制剂，不仅可以解離达拉奉的稳定性和溶解性问题，而且还有利于显著加强其治疗血栓性静脉炎的疗效，由此完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于樹共一种稳定的依达拉奉注射剂，具体的说，采用一定賴的特定!W剂和活性成分组合，通过pH值梯度法制駄发明的依达拉奉月旨质術il狩!j,很好的解决了，指出的技术问题。本发明解决的技术方案如下本发明樹共一种依达拉奉脂质敝射剂，主要是由如下韓份的组，喊-依达拉奉1份磷脂1-30份胆固醇0.1-10份聚山梨酯800.5-15份作为本发明的一种,实施方案，本发明的依达拉奉脂质^^t剂，主要是敏吓重量份的组分制成依达拉奉1份卿旨5-20份胆固醇0.5-5份聚山梨酯801-10份其中，磷月離自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂,氨酸、蛋黄磷脂,醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂自氨酸、M磷脂m醇中的一种或几种；合成磷脂为二油酰磷脂醐旦碱、二硬脂酸磷脂醐旦碱、二棕榈酰磷脂鹏旦碱、二肉豆蔻酰磷脂翻旦碱、二月桂酰磷脂翻旦碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻Sfc磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种，,自二月桂酰磷脂翻旦碱、氢化大豆磷脂和蛋黄磷脂酰丝氨酸。本发明戶脱的依达拉奉脂质術iM剂，其!W剂中还可含有135-15重量份的渗透压调节剂，其为浓度0.9^10n/o(g/ml)的水溶液，用于调节药液和血浆具有相同渗透压，不会引起血象的任何异常变化。常用的渗透压调节齐腿自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钾、乳勝内、錢酸类、右旋糖酐、明胶、聚维酮类、淀粉衍生物等，本发明中的渗透压调节剂雌自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、^H醇等中的一种a沐最,为0.9%(g/ml)氯化钠水溶液、10Q/。(g/ml)甘露醇^C溶液和5n/o(g/ml)葡萄ll水溶液。进一步地，本发明戶脱的依达拉奉脂质鹏柳」，其赋形剂还可含有pH值为5.06.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶鹏自磷麟缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳Kk缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，雌自醋酸-醋M缓冲溶液、硼酸-硼砂缓冲溶液、磷酸-磷,二钠缓冲溶液。作为本发明最雌实施方案之一，主要是由如下组湘喊1000支依达拉奉脂质鹏寸抓依达拉奉10gpH值为5.0的醋酸-醋,缓冲溶液500ml作为本发明最雌实施方欽二，主要是由如下组分制成1000支依达拉奉脂质術謝剂二月桂酰磷脂醐旦碱胆固醇聚山梨酯80氯化钠5g10g13.5g依达拉奉氢化旭磷脂胆固醇15g75g45g聚山梨酯80甘露醇150g225gpH值为5.5的硼酸揚缓冲溶液800ml作为本发明最实施方^三，主要是由如下组，U成1000支依达拉奉脂质術掛抓pH働6.0的磷酸-磷麟二钠缓冲溶液1000ml本发明解决的技术方案还包括一种制备J^依达拉奉脂质術il狩啲方法，包J舌如下步骤(1)将±3^配方中的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于有机蹄l仲，缓漫注入硫酸铵溶液，用量和有机溶剂相同，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声10-20她得空白脂质休(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于織压调节剂水溶液总量的2/3溶液中，除去脂质体外相中的硫itf安；(3)将依达拉奉溶于水，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓漫加入依达拉奉水溶液，继续保温20-30min，加A^1冲溶液和剩余的1/3渗透压调节剂溶液，混匀，即得依达拉奉脂质体。，制备方法中戶，的硫^l安溶液浓度为0.01-0.15mol/L，其用量和有机溶剂的量相同。上述制备方法中戶M的溶解依达拉奉的水的量为能够使依达拉奉完全溶解即可，tt自基于依达拉奉重量计l:30-60(^ml)^f只的水。上述制备方法中戶脱的有机歸!J,例如可以选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种就种。雌自异丙醇、叔丁醇和苯甲醇。有机翻啲量根据加入的磷脂、胆固醇和聚山梨酉旨80的難行选择，以完全溶解，成分为最低量的要求，优选自基于磷脂、胆固醇和聚山梨酯80三者总重Si十的1:3-6(^ml)^f只的有机M!j。依达拉奉蛋黄磷脂鹏氨酸胆固醇聚山梨酯80葡萄糖30g，g150g120g240g本发明进一步掛共了一种制备战依达拉奉脂质#^齐啲方法，包括如下步骤(1)将，配方中的磷脂、胆固醇和聚山梨酉旨80溶于基于磷脂、胆固醇和聚山梨酯80三者总重量计的1:3-6(g/ml)体积的有机溶剂中，缓慢注入0.01-0.15mol/L硫MI安溶液，加热搅拌蒸除有机蹄[J，超声10-20倂中，得空白脂质体；硫醱安溶液的体积与有机翻啲体积相同；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于1.35-15重量份的渗透压调节剂的浓度0，/。-10Q/。(g/ml)的水溶液的总量的2/3中，除去脂质体外相中的硫縱(3)将依达拉雜于基于依达拉奉重影十1:30-60(g/ml)術只的水中，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在,下缓優加入依达拉奉的水溶液，继续保温20-30min，加A^冲溶液和剩余的渗透压调节剂水溶液，混匀，即得依达拉割旨质体。本发明还提^l了一种依达拉奉脂质体注射剂在治疗血栓性静脉炎中的应用，采用静脉滴注，每次30mg，每日2次，连用3天，随后每天一次，连用7天。专利文献CN1557479A公开了一种干扰素脂质鸺L膏产品，采用干扰劍旨质体与乳化剂等赋形剂组成的基质制各成乳膏剂型，组他括干扰素脂质体和基质，在基质中采用聚山梨酯80作为乳化剂。现有技术魏现在基质中加入了聚山梨酯so可以提高脂质^m定性，本申请是在脂质体制备中即加入了特定重量比例的聚山梨酯，提高了脂质体的稳定性，这是5见有技术未曾教导的。专利文献CN1136841C公开了一种空白M^交型脂质体制的方法，te磷脂120mg，胆固醇18mg，聚山梨酯8020mg，先制备脂质膜，再加入明胶翻效明胶0.067MpH7.2磷艦缓冲^m量比为40:60)至5克，50。C水浴中7jC化lh，40。C水浴中水化20min，超声50min，40。C保温用0.45|am的微孔滤膜过滤，整粒。冷却至室温。现有技术属于凝胶型脂质体，制备过程中必需加入明胶繊来稳定其脂质体，本发明无需加入明胶》也能获得^:异交裸。KronbeigB等人，Preparationandevaluationofstericallystabilizedliposomes:colloidalstability.serumstability,macrophageuptakeandtoxicityJPharmSci，1990，79(8):667中公开在由双肉豆蔻卵磷脂、双肉豆蔻鹏内磷Kfe和胆固醇组成的脂质体中加入非离了型表面活性剂聚山梨酯80(4%)制备了立#||定的脂质体。本发明人发5JK^用一定成分和含量配比的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80的组合，通过一定的制备方法，无需加A^肉豆蔻,磷Kfe也能获得稳定的脂质体。本发明的脂质体制齐鹏己方中，加入乳化剂聚山梨酉旨80，不顿脂质体本身没有带来损坏，反而能鹏脂质体的稳定，提高其^^率，^1>脂质体的泄漏，提高其稳定性，进一步提高了脂质体的疗效，采用特定pH值渗透法获得了更佳的效果。本发明提供的依达拉奉脂质術妇寸剂，进行稳定性i^^考察，在高温60。C、光照4500Lx斜牛下方爐10天，各项检测指t满无明显变化；在高温40。C、相赠显度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25°C、相赠鹏60%±10%斜牛下长期微18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的依达拉奉脂质^a射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均f始规定，^性得到证明。本发明掛共的依达拉奉脂质，射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)依达拉對皮，于脂质体内，提高了水溶液中的溶解性和制剂的稳定性，保证了产品质量；(2)依达拉奉脂质術主射剂显著增加治疗血栓性静脉炎的疗效；(3)药物载体脂质体体内,、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和M^药物副作用；(4)采用常规的工艺设备，可X4k规模、高效率^，产品质量稳定，是一种独特和普^iS用的，低财的:Dlk化制备方法。具体实脇式以下舰实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1依达拉奉脂质体的制备处方(1000支)依达拉奉10g二月桂酰磷脂,碱200g胆固醇5g聚山梨酯8010g氯化钠13.5gpH值为5.0的醋酸-醋,缓冲溶液500ml制备工艺(1)将200g二月桂酰磷脂翻旦碱、5g胆固醇和10g聚山梨酯80溶于1000ml异丙醇中，搅拌下缓漫注入O.Olmol/L硫^l安溶液lOOOrnl，加热搅拌蒸除异丙醇，置冰浴中超声10min,得空白脂质沐(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于0.9"/。氯化钠7jC溶液1000ml中透析20小时，除去脂质体外相中的硫^l安；(3)将10g依达拉奉溶于500ml水，将透析好的空白脂质体60。C保温，在搅拌下缓慢加入依达拉奉的水溶液，继续保温20min，加入0.9%氯化钠水溶液500ml和pH值5.0的醋酸-醋M缓冲溶液500ml，混匀，即得依达拉奉脂质体注射剂。对比例1依达拉奉脂质体的制备(比较成分不同的结果)处方(蘭支)依达拉奉10g二月桂酰磷脂,碱310g胆固醇0.8g氯化钠13,5gpH值为5.0的醋酸-醋勝内缓冲溶液500ml制备工艺同实施例1，帝幌本发明处方配比不同的脂质術ilt剂。实施例2依达拉奉脂质体的制备处方(廳支)依达拉奉15g氢化旭磷脂75g胆固醇45g聚山梨酯80甘露醇pH值为5.5的硼酸揚缓冲溶液150g225g制备工艺(1)将75g氢化M磷脂、45g胆固醇和150g聚山梨酯80溶于1500ml叔丁醇中，搅拌下缓慢注入0.1mol/L硫^l安溶液1500ml，加热搅拌蒸除叔丁醇，置冰浴中超声20min,得空白脂质体；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于10%甘露醇水溶液1500ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫^f安；(3)将15g依达拉雜于800ml水，将透析好的空白脂质体60。C保温，在搅拌下缓漫加入依达拉奉的水溶液，继续保温30min，加入10%甘露醇水溶液750^和？11值5.5的硼酸-硼砂缓冲溶液8001111，混匀，即得舰拉奉脂质敝射剂。对比例2依达拉奉脂质体的制备(制备工艺不同)处方(1000支)(1)将75g氢化^M磷脂、45g胆固醇和150g聚山梨酯80溶于1500ml叔丁醇中；(2)将15g依达拉奉和225g甘露醇溶于800mlpH5.5的硼酸-硼砂缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达至鹏稠状态时，再加入1200ml水，继续加热蒸发除去残留叔丁醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得依达拉奉脂质#^剂。依达拉奉氢化旭磷脂胆固醇聚山梨酯80甘露醇pH值为5.5的硼酸,砂缓冲溶液15g75g45g150g225g800ml制备工艺实施例3依达拉奉脂质体的制备处方(1000支)依达拉奉30g蛋黄磷脂,氨酸300g胆固醇150g聚山梨酯80120g葡萄糖240gpH值为6.0的磷酸-磷M二钠缓冲溶液1000ml制备工艺(1)将300g蛋黄磷脂酉M氨酸、150g胆固醇和120g聚山梨酯80溶于2000ml苯甲醇中，^辦下缓漫^A0.15mol/L硫^l安溶液2000ml，加热,蒸除苯甲醇，置冰浴中超声10min，得空白脂质体；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于5%葡萄糖水溶液3200ml中透析20小时，除去脂质体外相中的硫^f安；(3)将30g依达拉奉溶于1000ml7_K，将透析好的空白脂质体60。C保温，在搅拌下缓漫加入依达拉奉的水溶液，继续保温20min，加入5%葡萄糖水溶液1600ml和pH值6.0的磷酸-磷,二钠缓冲溶液1000m1,混匀，即得依达拉奉脂质鹏糊。i癰例1敏率的测定取实施例和对比例制备的脂质鹏射剂，高效液相色谱法检测依达拉奉的总，为M，选用柱色谱fe^离脂质体。取L5g葡聚糖繊G-50，用pH6.8磷麟缓冲液浸泡溶胀12h以上，駄层析柱内(200X10mm)，用，磷，缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对比例1-2得到的依达拉奉脂质#^|狩1」1.lml，加入层析住顶部，用磷Kk缓冲液50ml^E兑，、繊1.Oml/min，收集的、M、働n入鹏剂(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测依达拉奉的^fiMi。^J寸率Q/(fM/MX1000/0。表1包封率测定结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2敏率82.1%54.0%84.6%53.7%由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很高，符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。试验例2粒径的检测取实施伊J1-3禾口对比例1-2制备柳旨质体制剂，采用显微图像分析仪测定月旨质体的粒径分布，结果如表2:表2粒径检测结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3平均粒径12Otl0nm60Otl0nm13Oil0nm4,0nm140nnttl0nm外观球状，均匀不均匀，歸L球状，均匀不均匀，杂乱球状，均匀由以上结果可知，实施例1-3希幌柳旨质体显球状，粒径均匀，范围为謂-200nm;对比例1-2审幌的脂质体微不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为400-800nm。i微例3稳定性考察将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的依达拉翁il寸液(南京先声东元药业有P艮公司4^，批号20071119)在高温60。C、光照4500Lx^f牛下放置10，行影响因素i^考察，结果见表3;在高温40。C、相)(^显度75%±5%^f牛下6个月，进行加速i^^考察，结果见表4;在高温25。C、相)^1^60%±10%剝牛下18个月，进行长期#察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。表3影响因素结果时间样品性状驗澄明度有纖质(%)缝(％)o天实施例1趙澄明溶液5.1船规定0.1299.8对比例1无色澄明溶液5.1船规定0.1199.914<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例3无色澄明溶液5.8船规定0.1499.6上市制剂琉澄明溶液5.1船规定0.2398.6实施例1无色澄明溶液5.0船规定0.1499.6对比例1无色澄明溶液4.6不船规定0.2099.13月实施例2对比例2无色澄明溶液无色澄明溶液5.44.6船规定不船规定0.130.2299.398.5实施例3琉澄明溶液5.9符合规定0.1599.5上市制剂无色澄明溶液4.9^r始规定0.2598.2实施例1趟澄明溶液5.1船规定0.1599.5对比例1无色澄明溶液4.4不船规定0.2598.26月实施例2对比例2无色澄明溶液琉澄明溶液5.44.3船规定不船规定0.140.2899.297.7实施例3琉澄明溶液5.8船规定0.1699.4上市制剂无色澄明溶液4.6M拾规定03198.0表5长期试验结果时间样品性状驗澄明度有鄉质(%)含量(％)实施例1无色澄明溶液5.1船规定0.1299.7对比例1趙澄明溶液49船规定0.1499.63月实施例2对比例2琉澄明溶液雜澄明溶液5.45.3船规定船规定0.120.1599.599.5实施例3琉澄明溶液5.8船规定0.1499.6上市制剂雜澄明溶液5.2船规定0.2098.6实施例1琉澄明溶液5.1船规定0.1399.7对比例1无色澄明溶液4.6船规定0.1799.26月实施例2无色澄明溶液5.5船规定0.1399.5对比例2无色澄明溶液5.1船规定0.1899.3实施例3无色澄明溶液5.8船规定0.1499.6上市制剂无色澄明溶液5.1船规定0.2298.4实施例1琉澄明溶液5.0船规定0.1399.6对比例1雜澄明溶液4.4船规定0.1998.8Q曰实施例2趙澄明溶液5.4船规定0.1399.5y月对比例2无色澄明溶液5.0船规定0.2399.1实施例3无色澄明溶液5.9船规定0.1599.5上市繊U琉澄明溶液4.9船规定0.25邻.2实施例1无色澄明溶液5.1船规定0.1499.6对比例1无色澄明溶液4.2不船规定0.2698.310曰实施例2无色澄明溶液5.5船规定0.1399.4丄z"对比例2无色澄明溶液4.8不船规定0.2698.6实施例3无色澄明溶液5.8船规定0.1699.4上市制剂无色澄明溶液4.7不船规定0.2898.1实施例1无色澄明溶液5.0船规定0.1599.5对比例1无色澄明溶液4.0不船规定0.3397.61Q曰实施例2无色澄明溶液5.5船规定0.1499.3丄8月对比例2趙澄明溶液45不船规定0.3498.1实施例3无色澄明溶液5.8船规定0.1699.3上市制剂无色澄明溶液4.5不総见定0.3297.8由以上结果发3E贴喊3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的依达拉奉ai杉夜澄明度不^^规定，pH值下,大，含量降低明显，有，质升高;而本发明范围内原辅料配比制备的样品夕卜观性状没有明显变化，为无色澄明液体，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贝鄉量稳定性更好。微例4临床资料观察急发期病例共109例，f始《中药新药临床指导原贝U》中有栓性静脉炎的诊断标准，均采用患肢静脉压测定及彩色多普勒血管超声皿体静脉造影诊断为下肢静脉血栓。按照随机表纟紛为3组。治疗组37例，男24例，女13例，年龄(55.2±16.8)岁，其中血栓性浅静脉炎25例，血栓性深静脉炎12例。对照组36例，男21例，女15例，年龄(48.2±15.4)岁，其中血栓性浅静脉炎23例，血栓性深静脉炎13例。上市产品组36例，男22例，女14例，年龄(49.75±14.8)岁，其中血栓性浅静脉炎24例，血栓性深静脉炎12例。3细fe床资料经统计学处理，差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。i微例5治疗方法治疗组静脉滴注依达拉奉脂质^ait剂，每次30mg，每日2次，连用3天，随后每天一次，连用7天；尿激酶1525万U经患肢静脉滴入，每天2次。另配合皮下注射肝素针、静滴抗生素、口服华纟於等作为辅助治疗；对照组i观上述的除依达拉奉外的其他药物治疗，药物的用法用量和治疗组相同。上市产品组静脉滴注南京先声东元药业有限公司生产的依达拉奉^M液(批号20071119)，每次30mg，每日2次，连用3天，随后每天一次，连用7天。3组均以10天为1疗程，重者可连续治疗23疗程。并嘱患者抬高患肢，卧床休息至少2周。治疗期间每3天复查1次WL时间、？ML酶原时间及赫度，如MlfiL时间达正常值2倍以上或有明显出血倾向者，应停用尿激酶。每3^见察记录l^t瞎变化(包括^ffl:患肢肿胀、自等)，疗程结束后行彩色多普勒血管超声复查。试验例6疗效标准与治疗结果1.治疗后疗效的标准参照《中药新刻临床研究指导原贝U》中有关血栓性静脉炎的疗效标准制定。临床治愈症状和体征消失，功能活动恢复正常；显效主要症状和体征消失，功能活动基本恢复正常；未愈症状和体征无改善。2.治疗结果三两组临床疗效比较结果见表6，治疗组、对照组和上市产品组。临床治愈率、总有效率治疗组分别为67.57%、97.30%，对照组分别为47.228%、77.78%，上市产品组分别为52.78%、86.11%。治疗组与对照纟贩上市产品组临床治愈率、总有效率比较，差异有显著性意义(P<0.05)。1年后随访，治疗组仅1例皿，上市产品组有2例，，对照组有5例皿。表6三组临床疗效比较例(％)组别n临床治愈显效未愈总有效率(％)治疗组3725(67.57%)11(29.73%)1(2.70%)97.30%对照组3617(47.22%)11(30.56%)8(22.22%)77.78%上市产品组3619(52.78%)*12(33.33%)5(13.89%)86.11%*与对照组比较，*P<0.05。与上市产品组比较，AP<0.05三组各项观察指标变化比较结果见表7，与对照组比较，治疗纟朋中胀消退、疼痛消失时间均显著縮短，差异有显著性或非常显著性意义(P〈0.05，P〈0.01)，与上市产品组比较差异没有显著性(P〉0.05)。表7三组各项观察指标变化比较(x士s)天组别tl退热时间肿胀消退时间消失时间治疗组375.55±0.邻3.45±1.47**8.75±1.86*对照组366.12±1.2519.13±8.9930.63±19.45上市产品组365.02±1.235.86±1.568.78±2.65与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。综上所述，依达拉奉脂质敝射剂与上市产品虽然在治疗血栓性静脉炎各项观察指标变化比较中差异性不是很明显，但是临床疗效比较中有显著的差异性，可见依达拉奉脂质^a射剂的疗效确切。无需进一步详细阐明，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大P艮度的应用。因此，前面雌具体实施方案应被離为仅是稱列说明，而非以任何方式限制本发明的范围。权利要求1、一种依达拉奉脂质体注射剂，其特征在于包含如下重量份的组分依达拉奉1份磷脂1-30份胆固醇0.1-10份聚山梨酯800.5-15份。2、根据权利要求1戶，的依达拉奉脂质^^f剂，其特征在于包含如下重量份的组分3、根据权利要求1-2任一项臓的依达拉奉脂质敝射剂，離征在于磷月離自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂,醇、旭磷脂、氢化短磷脂、大豆磷脂酰甘油、^M磷脂酰丝氨酸、^M磷脂Wl醇中的一种或几沐合成磷脂为二油酰磷脂醐旦碱、二硬脂酸磷脂醐旦碱、二棕榈酰磷脂醐旦碱、二肉豆蔻酰磷脂翻旦碱、二月桂酰磷脂翻旦碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种^TL种。4、根据权利要求1-3任一项戶，的依达拉奉脂质^ft射剂，欺寺征在于组分中还可包含1.35-15重量份的渗誕调节剂，其选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、T^醇等中的一种an沐pH值为5.0-6.0的缓冲盐溶液，其选自磷Kk缓冲液、禾鹏Kt缓冲液、碳麟缓冲液、硼麟缓冲液、醋麟缓冲液中的一种^A种。5、根据权利要求l"4任一项戶腿的i縱拉奉脂质,射剂，欺寺征在于包含以下组分-依达拉奉10g依达拉奉磷脂胆固醇聚山梨酯801-30份0.1-10份0.5-15份。依达拉奉磷脂胆固醇聚山梨酯805-20份0.5-5份1-10份。二月桂酰磷脂醐旦碱200g胆固醇5g聚山梨酯8010g氯化钠13.5gpH值为5.0的醋酸-醋勝内缓冲溶液500ml。6、根据权利要求14任一项臓的依达拉奉脂质^^剂，辦征在于包含以下组分-依达歸15g氢化大豆磷脂75g胆固醇45g聚山梨酯80150g甘露醇225gpH值为5.5的硼酸-硼砂缓冲溶液800ml。7、根据权利要求14任一项臓的依达拉奉脂质#^剂，辦征在于包含以下组分-依达拉奉30g蛋黄磷脂鹏氨酸300g胆固醇150g聚山梨酯80120g葡萄糖240gpH働6.0的磷酸國磷藤二钠缓冲溶液lOOOmlo8、一种制备权利要求1-7的依达拉奉脂质術il狩啲方法，^fT征在于包括如下步骤(1)将上述磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于基于磷脂、胆固醇和聚山梨酯80三者总重li十的l:3-6(g/ml)^f只的有机蹄!j中，缓漫ftA0.01-0.15mol/L硫勝安溶液，加热,蒸除有机输U，超声10-20^H中，得空白脂质体；硫麟安溶液的術只与有机蹄啲体积相同；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于1.35-15重量份的渗透压调节剂的浓度0.9%-10%(^111)的水溶液的总量的2/3中，除去脂质体外相中的硫醱安；(3)将依达拉雜于基于依达拉奉重Si十1:30-60(^ml)^f只的水中，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓勵n入依达拉奉的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余的渗透压调节剂水溶液，混匀，即得依达拉割旨质体。9、根据权利要求8戶腿的制备方法，^tt征在于有机翻l跑自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种m种。10、根据权利要求1-9戶皿的依达拉奉脂质#^剂在治疗血栓性静脉炎的新应用。全文摘要本发明公开了一种依达拉奉的脂质体剂型，所述依达拉奉的脂质体注射剂是由依达拉奉、磷脂、胆固醇、聚山梨酯80等赋形剂制成。进一步公开了依达拉奉脂质体注射剂在治疗血栓性静脉炎的新应用。文档编号A61P7/02GK101601656SQ20091001670公开日2009年12月16日申请日期2009年7月3日优先权日2009年7月3日发明者明王申请人:明王