专利名称：拉米夫定及其中间体的制备方法
拉米夫定及其中间体的制备方法(一) 技术领域 本发明涉及一种拉米夫定及其中间体的制备方法。(二) 背景技术 拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋鸡尾酒疗法中的主要活性成 分，其合成均需要通过中间体的合成过渡。US5047407公开了题为"2陽substituted-5画substitued-l，3-oxathiolanes with antiviral properties",该方法以2-溴代二乙氧基乙烷为原料，与硫 代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-巯基二乙氧基乙烷，与苯甲酰氧乙 醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-l,3-氧硫杂环戊烷，再在三氟甲基 磺酸三甲基硅酯催化下，与用三甲基硅垸保护的胞嘧啶反应，乙酰化， 柱层析去除反式体，脱乙酰基后得顺式产物；乙酰化的顺式产物与氯 甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R，5S)异构体，氨解得拉米夫定。 该方法中2-巯基二乙氧基乙垸与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基 -5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊垸其反应收率低，原料获得复杂，进一步反 应得到2-苯甲酰氧甲基-5-胞嘧啶基-l，3-氧硫杂环戊烷的顺反异构，需 要除去反式体，导致收率大大下降，成本提高，且用柱层析除反式体， 不利于工业生产。Lai CL， Ching CK. Tung AK等在/fepa^/ogy. 1997.25(1): 241 244 中介绍了(2R，5R)-5-羰基-[l，3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸苯酯经Pd(OAc) 2酰化,再经与胞嘧啶合成得到(2R， 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-卩比啶-1-基)-[l， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸苯酯和(2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧 代-B比啶-l-基)-[l， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸苯酯混合物。其比例为1.3: 1，工业拆分损失过大，成本增加，不适合工业化生产。CN1149871公开了题为"核苷类似物的非对应选择合成方法"，该 方法以二羟乙酸薄荷醇酯为原料，回流脱水后与1，4-二噻烷-2,5-二醇反应，在三乙胺的己垸溶液中结晶得(5R)-羟基-l，3-氧硫杂环戊垸 -(2R)-羧基薄荷醇酯，经氯化亚砜/DMF氯代后，与三甲基硅垸保护的 胞嘧啶反应，后在磷酸二氢钾水溶液中经硼氢化还原后，与水杨酸成 盐得(2R)-羟甲基-(5S)-(胞嘧啶-l-基)-1,3-氧硫杂环戊垸单水杨酸盐， 最后在三乙胺的作用下转化为拉米夫定。该方法合成氯代物使用氯化 亚砜，原料毒性大，同时反应过程中产生大量二氧化硫废气，严重腐 蚀设备和污染环境；氯代物和胞嘧啶反应收率不高，操作复杂，引入 了水杨酸杂质。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种价格便宜且适合工 业化生产的拉米夫定及其中间体的制备方法。 本发明是通过如下技术方案实现的
一种拉米夫定中间体结构如式(V)所示的(2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯的制备方法，以结构如式(II)所示的(2R， 5R) -5-羟基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基) 酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示的酰化物(2R， 5R) -5-酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环 己基)酯，酰化物(III)与结构如式(IV)所示的胞嘧啶縮合制得， 其特殊之处在于(2R， 5S) -5- (4-氨基國2誦氧代吡啶-l-基)-[1， 3] 氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯(I )在 DMAP催化下，在添加有缚酸剂的反应溶剂中与酰化剂于0 80'C发生 酰化反应得到酰化物(III);酰化物(III)在硅烷化试剂的保护下与 胞嘧啶于0 60。C下縮合得到拉米夫定中间体(V)，并用提纯成盐-沉 淀法提纯。。\>v
O
II
IV
III
V
本发明所述的拉米夫定中间体制备拉米夫定结构如式(I)所示
的4-氨基-1- (2R-羟基甲基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-5S-基)-111-吡啶-2-酮的方法，拉米夫定中间体(V)在无水有机溶剂中，于-10 6(TC下 经还原剂还原得到拉米夫定(I )，并加入提取物将其副产物薄荷醇 提取出来。
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本发明的合成路线为NH5
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I
本发明在以(2R， 5R) -5-羟基-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯(II )为原料，经羟基的酰化合成(2R, 5R) -5-酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环 己基)酯(III)中，发现酰化剂乙酸酐、丙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、 丁酰氯、苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯均会得到良好的收率，其优选对甲 苯磺酰氯；其溶剂选择乙酸乙酯、甲苯、二氯甲垸或三氯甲烷，其优 选二氯甲烷；催化剂选择DMAP;吡啶和三乙胺作为缚酸剂使用，优 选吡啶；反应温度0 80'C，优选20 6(TC。
本发明以(2R， 5R) -5-酰基-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异 丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯(III)在硅烷化试剂保护下与胞嘧啶(IV) 縮合得到(2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧代吡啶-l-基)-[l， 3]氧硫杂环 戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酉旨(I )，其提纯用成 盐-沉淀法能得到高纯度高收率的产品；其硅垸化试剂选用三甲基碘硅 垸，縮合反应温度为0 60°C，提纯成盐选用盐酸。
本发明以(2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧代吡啶-l-基)-[l， 3]氧硫 杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酉旨(V)在无水条 件下经还原剂还原得到拉米夫定(I )。其溶剂选用无水甲醇、无水 乙醇、异丙醇，优选无水乙醇；还原剂选用硼氢化钠、硼氢化钾、四 氢铝锂；优选硼氢化钠，反应温度-10 6(TC，优选0 3(TC。副产物薄 荷醇提取选用石油醚、正庚烷、正己垸、乙醚、甲苯，优选正己垸。
本发明具有操作安全可靠、工艺步骤简化、生产产本低的特点，
适于工业化生产。 具体实施方式
实施例1:
(1) (2R， 5R) -5-乙酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R—甲基-lR-环己基)酯的合成
将28.8g (2R， 5R) -5-羟基-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异 丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯、12.2g醋酐、O.lgDMAP、 8.2g吡啶、 57.6g二氯甲垸加入100ml反应瓶，4(TC搅拌，至原料反应完全，反 应液浓縮至干，残余物用石油醚结晶得白色针状固体29.7g。收率90.0%。
(2) (2R， 5R) -5-乙酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙 基-5R-甲基-lR-环己基)酯的合成
将28.8g (2R， 5R) -5-羟基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异 丙基-5R-甲基-lR-环己基)酉旨、9.4g乙酰氯、8.2g卩比啶、O.lgDMAP、 57.6g二氯甲垸加入100ml反应瓶，l(TC搅拌，至原料反应完全,加15ml 水洗，分液，有几层浓縮至干，残余物用石油醚结晶得白色针状固体 29.2g。收率88.5%。
(3) (2R， 5R) -5-丙酰基-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙
基-5R-甲基"R-环己基)酯的合成<formula>formula see original document page 8</formula>将28.8g (2R， 5R) -5-羟基-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异 丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯、15.6g丙酸酐、O.lgDMAP、 8.2g吡啶、 57.6g二氯甲烷加入100ml反应瓶，4(TC搅拌，至原料反应完，反应 液浓縮至干，残余物用石油醚结晶得白色固体29.6g。收率86.0%。
(4) (2R， 5R) -5-苯甲磺酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯的合成
将28.8g (2R， 5R) -5-羟基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异 丙基-5R-甲基-lR-环己基)酉旨、21.2g苯甲磺酰氯、0.2gDMAP、 8.2g 吡啶、57.6g 二氯甲烷加入100ml反应瓶，O'C搅拌，至原料反应完 全，反应液用3*511115%盐酸洗，收集有机层，浓縮至干，残余物用正 己烷乙酸乙酯重结晶结晶得淡黄色固体36.4g。收率85%。
(5) (2R， 5R) -5-对甲苯磺酰基-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯的合成
将28.8g (2R， 5R) -5-羟基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异 丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯、22.9g对甲苯磺酰氯、0.2gDMAP 、 8.2g 吡啶、57.6g二氯甲烷加入100ml反应瓶，0。C搅拌，至原料反应完全， 反应液用3*511!15%盐酸洗，收集有机层，浓縮至干，残余物用正己垸 乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体42.1g。收率95%.
实施例2:
(2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧代吡啶-l-基)-[l， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯的合成
(1) 将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml 甲苯加热回流，全溶后氮气保护降温，加33g(2R， 5R) -5-乙酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯和84ml 二氯甲烷溶液，滴加40g三甲基碘硅烷，滴完后35 40。C下至原料反 应完全，滴加盐酸至pH-2.5，保持30 35'C。滴完搅拌1小时，过滤， 滤饼成颗粒状物，滤饼用饱和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体33.5g， 收率88.0%，熔点219°C (分解)。
(2) 将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml 甲苯加热回流,全溶后氮气保护降温，5(TC出现固体，降至22"C加34.4g
(2R， 5R) -5-丙酰基-[1， 3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲 基-lR-环己基)酯的84g二氯甲垸溶液，滴加40g三甲基碘硅垸，滴 完后35 4(TC至原料反应完全，至原料反应完全，滴加盐酸至pH-2.5， 保持30 35'C。滴完搅拌1小时，过滤，滤饼成颗粒状物，滤饼用饱 和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体32.7g，收率85.8%，熔点219°C
(分解)。
(3) 将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml 甲苯加热回流,全溶后氮气保护降温，5(TC出现固体，降至22X:加42.8g
(2R， 5R)-5-苯甲磺酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯的84g二氯甲烷溶液，滴加40g三甲基碘硅烷， 滴完后35 4(TC至原料反应完全，至原料反应完全，滴加盐酸至pH-l， 保持30 35'C。滴完搅拌1小时，过滤，滤饼成颗粒状物，滤饼用饱 和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体35.1g，收率92.1%，熔点219°C
(分解)。
(4) 将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml甲苯加热回流，全溶后氮气保护降温，5(TC出现固体，降至22'C加44.2g (2R， 5R) -5-对甲苯磺酰基-[1， 3]氧硫杂环戊垸-2-羧酸(2S-异丙基 -5R-甲基-lR-环己基)酯的84g二氯甲烷溶液，滴加40g三甲基碘硅 垸，滴完后35 4(TC至原料反应完全，至原料反应完全，滴加盐酸至 pH-l，保持30 35。C。滴完搅拌l小时，过滤，滤饼成颗粒状物，滤 饼用饱和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体36.3g，收率95.2%，熔 点219°C (分解)。
实施例3:
拉米夫定的合成
38.1g (2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧代吡啶-l-基)-[l， 3]氧硫杂环 戊垸-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-lR-环己基)酯与250ml无水乙醇混 合物在15 2(TC搅拌下，分批加入7.6g硼氢化钠，保持温度15 20°C 搅拌2小时，薄层监控反应完全，40"C浓縮反应液至干，加水10毫 升和100ml正己烷，20 25。C搅拌30分钟，分液正己垸，过滤，得 到拉米夫定粗品，无水乙醇重结晶得到拉米夫定16.1，收率70.3%， 'H-NMR(600MHz ， DMSO) : S3.055(lH，dd) ， S3,409(lH,dd)， 53.704(2H,m)， S5,174(lH,t)， S5.321(lH,t)， 55.739 (lH,d)， S6,209(lH，t)， S7.244(2H,s)， S7.823(lH，d)， 13C-NMR(600MHz, DMSO): S36.967, 563.523， 586.508， 387.217， 594.621， 5141.656， 5155.390， 5166.337。
权利要求
1.一种拉米夫定中间体结构如式(V)所示的(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的制备方法，以结构如式(II)所示的(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示的酰化物(2R，5R)-5-酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯，酰化物(III)与结构如式(IV)所示的胞嘧啶缩合制得，其特征在于(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(I)在DMAP催化下，在添加有缚酸剂的反应溶剂中与酰化剂于0～80℃发生酰化反应得到酰化物(III)；酰化物(III)在三甲基碘硅烷的保护下与胞嘧啶于0～60℃下缩合得到拉米夫定中间体(V)，并加入盐酸采用提纯成盐-沉淀法提纯。
2.根据权利要求l所述的拉米夫定中间体制备拉米夫定结构如式(I )所示的4-氨基-1- (2R-羟基甲基-[1, 3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-吡啶-2-酮的方法，其特征在于拉米夫定中间体(V)在无水有机溶剂中，于-10 6(TC下经还原剂还原得到拉米夫定(I )，并加入提取物将其副产物薄荷醇提取出来。
3. 根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于所述酰化剂为乙酸酐、丙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯。
4. 根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲垸，优选二氯甲烷。
5. 根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为吡啶或三乙胺，优选吡啶。
6. 根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于所述酰化反应温度为20~60°C。
7. 根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇或异丙醇，优选无水乙醇。
8. 根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或四氢铝锂，优选硼氢化钠。
9. 根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于所述反应温度为0 30°C。
10. 根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于所述提取物选用石油醚、正庚垸、正己烷、乙醚或甲苯，优选正己烷。
全文摘要
本发明公开了一种拉米夫定及其中间体的制备方法，是以结构如式(II)所示的(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示的酰化物，酰化物(III)与结构如式(IV)所示的胞嘧啶缩合制得拉米夫定中间体(V)，再经还原得到拉米夫定(I)。本发明具有操作安全可靠、工艺步骤简化、生产产本低的特点，适于工业化生产。
文档编号A61P31/20GK101597281SQ20091001666
公开日2009年12月9日 申请日期2009年7月1日 优先权日2009年7月1日
发明者公维国, 刘云峰, 林吉茂, 兵 邓 申请人:济南久创化学有限责任公司