专利名称：：马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其新应用的制作方法马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其新应用駄领域本发明涉及一种脂质体制剂，具術步及马来酸桂哌^#脂质#^射剂及其制备方法，以^^M制齐赃治疗血管性偏絲的新应用。背景駄血管性偏^i(简称偏^S)是常见的急性^i之一，系由于发作性血管舒縮功能障碍以及某^s物质暂时改^^弓跑的繊。病因尚不明，常有家族史，且以女性多见。其临^^现为发作前幻视幻觉、偏盲等脑功能短暂障碍，继则呈一侧性头痛，为博动性钻痛、刺痛或钝痛。剧烈时伴眩晕、出汗、恶心呕吐、心悸、傲必等症，持续约数小时。一般间隔数周錢，鍋期性发作。马来酸桂哌齐瞎为新型Ca2+Mit阻滞剂，其具有内源性腺苷增效，韩拮抗、环磷醚泉苷(CAMP滩效及5-羟刨贫5-HT)神经元激活的作用。不但可以缓解脑血管阻力，增加脑血流量，提高细胞变性能力，改割謝盾环，增加组织4血中葡錄糖的摄取，降低耗氧量、对脑组织應到保护作用，同时有^i子的选择性扩血管作用，能防她管痉挛，鹏聘玩，斷氐血粘稠度等作用。目前，马来酸桂哌荆寺的上市制剂仅为水针剂，由北京四环制药有限公司生产，为国内独家品种。马来酸桂哌荆寺稳定性差，制备的7jC针剂长期方燈之后，物质中顺式异构体含量明显升高，而顷式异构條有较大毒性，因此严重危害药物的安全性，给临床鹏带来不可预知的风险。专利文献CN101204372A披露了一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，每1000ml注針液中含有马来酸桂哌彌35"45g，D-山梨醇20-30g，磷,二钠2-3.5g，？掛用水适量。先将D-山梨醇加水溶解，再将马来酸桂哌^#加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入部分磷,二钠使马来酸桂哌，，溶解，再加入剩余磷酸氢二钠调pH值，过滤审iM^lt液。该申请中采用1>山梨醇作为稳定剂，M磷自二钠调节pH值使马来酸桂哌^t寺溶解，但是调节4pH值增加其溶解度的同时却破坏了制剂的稳定性,由ltbit成D-山梨醇的稳定效果很差，并不能降低长期放置时顺瑞构体增加的趋势。专利文献CN1903178A披露了一种马来酸桂哌^^寺私，剂的制备方法，以吐温80、泊洛沙姆188或夢圣丙基-e-环糊精作为增、凝lj，增餘效果明显，但冻干后复溶性t瞎，不能得到合格的澄明溶液，不利于、^NOT。本发明人经过长期艰辛研究，令人惊奇地发现，将脂质体技术应用于马来酸桂哌荆寺而制成柳旨质i維射制剂，不仅能够解决马来酸桂哌^t寺的稳定性差的问题，而且还显著地提高了治疗血管性偏头痛的疗效，由此完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于提供一种稳定的马来酸桂哌^#注射剂，即采用一定含量的赋形剂与活性成分的组合，MpH值梯度法制成本发明的马来酸桂哌^f寺脂质^a^t剂，由此，很好解决了现有技术中马来酸桂哌^#、掛剂存在的问题。本发明解决的技术方案如下本发明提供一种马来酸桂哌^#脂质#^1寸剂，主要是由如下重量份计的组分制成:马来酸桂哌^f寺1份，磷脂1-13份，胆固醇0.6-6份，聚山梨酯802-10份。作为本发明的一种实施方案，±^马来酸桂哌^#脂质#^1寸剂，主要是由如下重量份计的组分制成马来酸桂哌^f寺1份，磷脂5-8份，胆固醇1.2-5份，聚山梨酯803-6份。其中，磷脂选自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酉條氨酸、蛋黄磷脂Wl醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、旭磷脂酉娜醇中的一种或几种；合成磷脂为二油酰磷脂醐朋咸、二硬脂酸磷脂醐旦碱、二棕榈酰磷脂醐旦碱、二肉豆蔻酰磷脂醐旦碱、二月桂酰磷脂醐旦碱、二油Sfe磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种，自:^磷脂、氢化大豆磷脂、二油酰磷脂,碱。本发明的马来酸桂哌荆射旨质1ffi射剂，其组分还可包含0.45-2.5重量份的渗透压调节剂，其为浓度0.9-10。/o(g/ml)的水溶液，所述渗透压调节剂是用于调节药液和血浆具有相同渗透压，不会引起血象的任何异常变化。常用的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钾、孚L勝内、氨基酸类、右旋糖酐、明胶、聚维酮类、淀粉衍生物等，本发明中的渗透压调节剂4雄自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、機醇等中的一种或几沐最雌为0.9%(洲氯化钠水溶液、10%(洲甘油水溶液和5%(糖水溶液。进一步地，本发明的马来酸桂哌^#脂质^^剂，其组分还可包括pH值为4.55.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶自磷^缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼Kk缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，雌自醋酸-醋鹏内缓冲溶液、磷酸二氢钾國磷酸氢二钾缓冲溶液、枸橼酸國枸橼酸钠缓冲溶液c作为本发明最雌实施方案之一，主要采用如下组分制成iooo支马来酸桂哌^f制旨质術，剂马来酸桂哌^f寺40g，M磷脂320g，胆固醇48g，聚山梨酯80240g，氯化钠18g，pH为值4,5的醋酸-醋,缓冲溶液500ml。作为本发明最雌实施方案之二，主要翻如下组湘喊1000支马来酸桂哌齐特脂质^ftl寸剂马来酸桂哌齐特80g，氢化^M磷脂480g，胆固醇400g，聚山梨酯80320g，甘油200g，pH值为5.0的磷酸二氢钾-磷,二钾缓冲溶液500mL作为本发明最雌实施方^tH，主要細如下组^^喊1000支马来酸桂哌^^寺脂质^ftl寸剂马来酸桂哌摘320g,二油酰磷脂醐旦碱1600g，胆固醇640g，聚山梨酯80960g，葡萄糖150g，pH值为5.5的枸橼酸-枸橼M缓冲溶液500ml。本发明还提供了一种制备马来酸桂哌^#脂质術掛剂的方法，包括如下步骤(l)将战配方中的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于有机蹄l仲，缓漫注入硫麟安溶液，力口热搅拌蒸除有机激U，超声10-20辦中，得空白脂质体；(2將空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于总量3/4的渗透压调节剂水溶液中，除去脂质体外相中的硫,安；(3)将马来酸桂哌^4寺溶于水，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌^tt的水溶液，继续保温20-30min，加A^夷冲溶液和剩余量的渗駆调节剂水溶液，混匀，即得马来酸桂哌雜脂质体。Jl^制备方法中所述的有机溶剂，可以选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，雌自正丁醇、苯甲醇、异丙醇。有机蹄啲量根据加入的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80的Ki^瑰择，以完全溶解J^成分为劇氐量的要求，雌自基于磷脂、胆固醇和聚山梨酯80三者总重Mi十的1:1.5-5(g/ml)体积的有机Ml遣。上述制备方法中戶;M的硫酸铵溶液浓度为0.03-0.5mol/L，其用量和有机溶剂的量相同。上述制备方法中所述的溶解依达拉奉的水的量为會,使依达拉奉完全溶解即可，雌自基于马来酸桂哌^t寺重量计l:4-20(g/ml)^f只的水。本发明进一步鹏了一种制备马来酸桂哌荆制旨质^M齐啲方法，包括如下步骤(1>1繊脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于基于三者总重量计的1:1.5-5(g/ml)体积的有机溶剂中，缓斷iA与所用有机凝湘同体积的0.03-0.5mol/L硫勝安溶液，加热搅拌蒸除有机MlJ，超声10-20iH中，得空白脂质体；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于0.45-2.5重量份的渗透压调节剂制成的浓度0.9y。-10o/《g/ml)的7jC溶液的总量的3/4中，除去脂质体外相中的硫酸铵；(3)将马来酸桂哌^#溶于基于马来酸桂哌彌重*+1:4-20(g/ml)体积的水中，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓勵n入马来酸桂哌荆寺的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余的渗透压调节剂溶液，混匀，即得马来酸桂哌，脂质体。本发明还提供了马来酸桂哌齐特脂质術掛剂在治疗血管性偏头痛中的新应用，用法用量:含马来酸桂哌^f寺240mg的制剂溶于10%葡萄糖^4|^液500ml中，l欲天，连用5天。专利文献CN1557479A公开了一种干扰素脂质鸺L膏产品，采用干扰素脂质体与乳化剂等赋形剂组成的基质制各成乳膏剂型，组^a括^P扰素脂质体和基质，在基质中采用聚山梨酯80作为乳化剂。现有技术是发现在基质中加入了聚山梨酯80可以提高脂质懒急定性，本申请是在脂质体制备中即加入了特定重量比例的聚山梨酯，提高了脂质体的稳定性，这是现有技术未曾教导的。专利文献CN1136841C公开了一种空白繊型脂质体制的方法，耳XM磷脂120mg，胆固醇18mg，聚山梨酯8020mg，先制备脂质膜，再加入明胶繊效明胶0.067MpH7.2磷,缓冲液重量比为40:60)至5克，50。C水浴中水化lh，40。C7jC浴中水化20min，超声50min，4(TC保翻0.45阿的微孔滤膜过滤，整粒。冷却至室温。现有技术属节赚型脂质体，制备过程中必需加入明胶凝胶来稳定其脂质体，本发明无需加入明胶繊也能获得优异效果。KronbeigB等人，Preparationandevaluationofstericallystabilizedliposomes:colloidalstability.serumstability,macrophageuptakeandtoxicity.JPharmSci，1990,79(8):667中公开在由双肉豆蔻卵磷脂、双肉豆蔻鹏内磷M&和胆固醇组成柳旨质体中加入非离了型表面活性齐驟山梨酯80(4%)制备了立体稳定的脂质体。本发明人发现，用一定成分和含量配比的磷脂、胆固醇和聚山梨酉旨80的组合，ilil一定的制备方法，无需加A^又肉豆蔻,内磷M&也能获得稳定的脂质体。本发明柳旨质体制齐晒己方中，加入乳化剂聚山梨酯80，不!X^f脂质体本身没有带来损坏，反而能舰脂质体的稳定，提高其^^寸率，M^脂质体的泄漏，提高其稳定性，进一步提高了脂质体的疗效，采用特定pH值渗透法获得了更佳的效果。本发明提供的马来酸桂哌荆制旨质術主射剂，进行稳定性i^^考察，在高温60。C、光照4500Lx^[牛下方爐10天，各项检测指I^J无明显变化；在高温40°C、相对鹏75%±5%斜牛下力口速1微6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25。C、相赠鹏60%±10%剝牛下长期^^18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的马来酸桂哌荆寺脂质1^i射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和擁检査，均f袷规定，安全性得到证明。本发明掛共的马来酸桂哌，脂质術主射剂，与现有技@比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)马来酸桂哌荆寺被包裹刊旨质体内，提高了制齐啲稳定性，保证了产品质量；(2)马来酸桂哌，脂质術主射剂较现有的马来酸桂哌，、M剂具有更好的治疗血管性偏头痛的疗效；(3)药物载体脂质体体内,、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和齢药物副作用；(4沐用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普i^S用的，低成本的X4k化制备方法。具鹏船式以下M实施例进一步说明本发明，但不应離为对本发明的限制。实施例i马来酸桂哌彌脂质体的制备处方(1000支)马来酸桂哌彌40g大豆磷脂320g胆固醇48g聚山梨酯80240g氯化钠18gpH值为4.5的醋酸-醋,缓冲溶液500ml制备工艺(1)将320g^S磷脂、48g胆固醇和240g聚山梨酯80溶于2000ml正丁醇中，搅拌下缓慢注入0.03mol/L硫^l安溶液2000ml，加热蒸除正丁醇，置冰浴中超声20min,得空白脂质体；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.9%氯化钠水溶液1500ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫^l安；(3)将40g马来酸桂哌^ft溶于800ml7JC，将透析好的空白脂质体60。C保温，在搅拌下缓漫加入马来酸桂哌^#的水溶液，继续保温20min，加入0.9%氯化钠水溶液500ml和pH值为4.5的醋酸-醋M缓冲溶液500ml，混匀，即得马来酸桂哌彌脂质鹏寸剂。对比例1马来酸桂哌，脂质体的制^(比较组分不同的影顿处方(翻支)马来酸桂哌滩40g烦粼旨530g胆固醇20g氯化钠18gpH值为4.5的醋酸誦醋勝内缓冲溶液500ml制备工艺同实施例1，制得本发明处方配比范围外的脂质術，剂。实施例2马来酸桂哌細旨质体的制备处方(iooo^:):马来酸桂哌摘80g氢化烦磷脂480g胆固醇400g聚山梨酯80320g甘油200gpH值为5.0的磷酸二氢钾墜磷職二钾缓冲溶液500ml制备工艺(1)将480g氢化大豆磷脂、400g胆固醇和320g聚山梨酯80溶于3000ml苯甲醇中，搅拌下缓漫注入0.1mol/L硫酸铵溶液3000ml，加热蒸除苯甲醇，置冰浴中超声20min，得空白脂质体；(2)将空白脂质体置于透t碟中，封口，将透析體于10%甘油水溶液1500ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫lif安；(3)将80g马来酸桂哌^#溶于1000ml7jC，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓漫加入马来酸桂哌彌的水溶液，继续保温30min，加入10%甘油的水溶液500ml和pH值为5.0的磷酸二氢钾-磷,二钾缓冲溶液500ml，混匀，即得马来酸桂哌荆制旨质#1"剂。对比例2马来酸桂哌摘脂质体的制^(比较制备方法不同带来的影鹏处方(1000支)马来酸桂哌彌80g氢化旭磷脂480g胆固醇400g聚山梨酯80，g甘油200gpH值为5.0的磷酸二氢钾-磷隨二钾缓冲溶液500ml制备工艺(1)将480g氢化:^S磷脂、400g胆固醇和320g聚山梨酯80溶于3000ml苯甲醇中；(2)将80g马来酸桂哌^#和200g甘油溶于500mlpH值为5.0的磷酸二氢钾-磷隨二钾缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达至鹏稠状态时，再加入1500ml水，继续加热搅拌蒸发除去残留苯甲醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得马来酸桂哌彌脂质#^|寸剂。^M例3马来酸桂哌^#脂质体的制备处方(膽支)马来酸桂哌彌320g二油酰磷脂酉舰碱画g胆固醇640g聚山梨酯80960g葡萄糖150gpH值为5.5的枸橼酸-枸橼M缓冲溶液500ml制备工艺(l辨1600g二油酰磷脂醐旦碱、640g胆固醇和960g聚山梨酯80溶于6000ml异丙醇中，搅拌下缓漫注入0.5mol/L硫^f安溶液6000ml，加热搅拌蒸除异丙醇，置冰浴中超声10min，得空白脂质体；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于5%葡萄糖水溶液2250ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫^l安；(3贿320g马来酸桂哌^t寺溶于1500ml水，将透析好的空白脂质体60。C保温，在搅拌下缓慢加入马来酸桂哌^#的水溶液，继续保温20min，加入5%葡萄糖水溶液750ml和pH值为5.5的枸橼酸-枸橼,缓冲溶液500ml，混匀，即得马来酸桂哌摘脂质^ai糊。微例l敏率的测定取实施例和对比例制备的脂质條射剂，高效液相色谱法检测马来酸桂哌飛寺的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。取1.5g葡聚糖)繊G-50，用pH6.8磷麟缓冲液浸泡溶胀12h以上，m层析柱内(200X10mm)，用上述磷Kk缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对比例1-2得到的马来酸桂哌^#脂质#^剂1.Oml，加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，6髓0.3ml/min，收集的洗脱勵H入^I莫剂(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测马来酸桂哌^^寺的賴M^^J寸率Q/cFMi/MX1000/0.表1包封率测定结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2敏率87.6%52.8%86.8%55.9%由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得柳旨质体包封率很高，符合实际生产要求；而采用本发明范围外的对比例处方和制备方法制得的脂质体^J寸率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。微例2粒径的检测取实施例1-3和对比例1-2制备糊旨质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2:表2粒径检测结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2鄉例3平均粒径腺10nm35Otl0nm12fttl0nm61Otl0nm120nm士10nm外观球状，均匀不均匀，歸L球状，均匀不均匀，諷球状，均匀由以上结果可知，实施例1-3制得的脂质体显球状，粒径均匀，范围为100-200nm;对比例1-2帝l勝糊旨质体f^不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为300-800nm。微例3稳定性考察将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的马来酸桂哌荆射4lt液(北京四环制药有限公司生产，批号20071023)在高温60。C、光照4500Lx^f牛下方爐10鄉行影响因素i^^考察，结果见表3;在高温40。C、相对湿度75%±5%^(牛下6个月，进行加速试验考察，结果见表4;在高温25。C、相对鹏60%±10%^{牛下18个月，进行长期i微考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。表3影响因素结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4加速试验结果时间样品性状離澄明度有鄉质(%)含量(％)实施例1无色澄明溶液4.4船规定0.4599.6对比例1无色澄明溶液4.3船规定0.4999.6l月实施例2琉澄明溶液5.0船规定0.4499.9对比例2趙澄明溶液4.9船规定0.4899.7实施例3琉澄明溶液5.5船规定0.4699.6上市制剂雜澄明溶液5.0船规定0.5699.1实施例1无色澄明溶液45船规定0.4699.6对比例1琉澄明溶液4.1船规定0.5199.32月实施例2对比例2琉澄明溶液无色澄明溶液5.04.8船规定船规定0.450.5599.899.4实施例3无色澄明溶液5.4船规定0.4799.6上市制剂无色澄明溶液4.8船规定0.6198.8实施例1琉澄明溶液4.4船规定0.4699.5对比例1无色澄明溶液3.9不船规定0.5698.83月实施例2琉澄明溶液4.9船规定0.4599.7对比例2无色澄明溶液4.40.6199.1实施例3无色澄明溶液5.5船规定0.4799.5上巿制剂无色澄明溶液46不船规定0.6698.2实施例1趙澄明溶液4.4船规定0.4799.4对比例1趙澄明溶液3.6^^规定0.6598.16月实施例2无色澄明溶液4.9船规定0.4699.7对比例2无色澄明溶液3.9不船规定0.6898.5实施例3雜澄明溶液5.4船规定0.4899.4上市制剂琉澄明溶液4.2不船规定0.7497.614<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例2无色澄明溶液4.9船规定0.4799.7对比例2无色澄明溶液3.5M始规定0.6797.5实施例3无色澄明溶液5.5船规定0.4999.4上市制剂无色澄明溶液3.7不船规定0.7397.3由以上结果发1WJ腿3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的马来酸桂哌^f寺注l^夜澄明度不f始规定，pH值下降较大，^斷氐明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比审lj备的样品外观性状没有明显变化，为无色澄明液体，澄明度、pH值、^*和有/质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期忙存质量稳定性更好。微例4临床微准备1、赠选择A^标准(1)1年以上病史；(2洧5次以上发作；(3沐^:作持续时间敏72h;(4俱有下列之中两啊寺征①单侧搏动性；中或離彌；上下楼麟似活动加重；②至少具有下列一项恶心和(或)呕吐、畏光和怕声；(5偏头痛发作频率>3W年；(6沐次发作繊禾號严重，影响工作学习；(7鄉除其他疾病弓胞的头痛、有急性或难以控制疾病、严重心、肝、肾功能异常；(8)颅脑CT或MRI排除器质性疾病。结，取偏头痛患者110例，男30例，女80例，年龄1652岁，平均年龄(32.0±9.5岁)。将A^病例采用随机数学穀紛为3组，3组的年龄、性别、自强度、伴随症状的发生率无统计学差异，说明三组有可比性。2、治疗方法治疗组将含240mg马来酸桂哌^#的脂质術±|寸剂溶于10%葡萄糖滔寸液500ml中，静脉缓慢滴入，l欲天，连用5天；对照组采用10%葡萄糖液500ral加VitC2.0g、VitB60.2g、肌苷0.4g、10%氯化钾10ml，17々天，连用5天；上市产品组采用上市产品马来酸桂哌荆寺继t液(北京四环制药有限公司生产，批号20071023)，溶于10。/。葡萄糖ait液500ml中，静l7衫l慢滴入，l次沃，连用5天。治疗前6h及治疗期间不用其他治疗偏头痛药物，如镇静剂、镇痛剂、钙离子拮抗剂、麦角胺制剂等。3、疗效评定指标魏禾ii^用数字分级^(010分>O为无痛，IO为最激烈的繊，13为轻度，46为中度，710为重度。让患者自己圈出一个最能代表^i禾，的数字。疗效评定显效用药5天内彌完全会辦，数字分级法为0，恶心和(或)呕吐、畏光和怕声症状消失；有效5天内头痛减轻、数字分级法为卜3，不影响工作学习；无效5天后未减轻，数字分级法无变化；6^働n用其他治疗偏头痛药物，对治疗两组前性别、年龄、病瞎严重禾號进行方差齐性检验，P〉0.05，无统计学意义，说明两组有可比性。应用SPSS10.0软件，根据资料盼出贡、特点，用f检^a行统计学处理。微例5临床^^果治疗组、对照组和上市产品组治疗血管性偏头痛的结果见表6，资料显示，显效率及总有效率治疗组分别为76.32、97.37%，对照组为60.00%、82.86%，上市产品组为62.16%、86.49%。治疗组、上市产品组与对照组比较在显效率及总有效率上有显著性差异，这表明马来酸桂哌^#脂质#^主射剂可有效治疗血管性偏头痛持续状态，且无副作用，治疗组与上市产品组比较在在显效率与总有效率上也有显著'瞎异。表6Hl且治疗偏头痛的效果比较组别n显效有效无效总有效率治疗组3829(76.32%)*厶8(21.05%)1(2.63%)37(97.37%产对照组3521(60.00%)8(22.86%)6(17.14%)29(82.86%)上巾产品3723(62.16%)*9(24.32%)5(13.51%)32(86.49%)*与对照组组比较1P<0.05。与上市产品比较:AP<0.05上述38柳临床i離结果表明马来酸桂哌飛别旨质敝射剂用于治疗血管性偏头痛效果满意，副作用轻微，显示了马来酸桂哌^#脂质#^齐赃治疗血管性偏头痛的临床应用方面较现有技术产品具有更好的效果。权利要求1、一种马来酸桂哌齐特脂质体注射剂，其特征在于包含如下重量份计的组分马来酸桂哌齐特1份、磷脂1-13份、胆固醇0.6-6份和聚山梨酯802-10份。2、根据权利要求i戶;M的马来酸桂哌荆制旨质術ii寸剂，其特征在于包含如下重量份计的组分马来酸桂哌^#1份、磷脂5-8份、胆固醇1.2-5份和聚山梨酯803-6份。3、根据权利要求1-2任一项戶腿的马来酸桂哌^#脂质鹏射剂，其特征在于磷脂选自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂鹏醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、旭磷脂酰甘油、旭磷脂氨酸、旭磷脂Wl醇中的一种就沐合成磷脂为二油酰磷脂,碱、二硬脂酸磷脂,咸、二棕榈酰磷脂,碱、二肉豆蔻酰磷脂翻旦碱、二月桂酰磷脂翻旦碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种m种。4、根据权利要求i-3任一项戶;M的马来酸桂哌^4制旨质^ftl寸剂，其特征在于组分还可包含0.45-2.5重量份的渗透压调节剂，戶;fti渗mE调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、機醇等中的一种m沐pH值为4.5-5.5的缓冲盐溶液，戶服缓冲盐溶鹏自磷離缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼ma缓冲液、醋麟缓冲液中的一种^L种。5、根据权利要求M任一项戶，的马来酸桂哌^#脂质術主射剂，其特征在于包含以下组分马来酸桂哌^f寺40g、M磷脂320g、胆固醇48g、聚山梨酯80240g、氯化钠18g和pH值为4.5的ltl^ll鹏内缓冲溶液500ml。6、根据权利要求14任一项戶腿的马来酸桂哌^t制旨质i棚寸剂，其特征在于包含以下组分马来酸桂哌齐特80g、氢化M磷脂480g、胆固醇400g、聚山梨酯80320g、甘油200g和pH值为5.0的磷酸二氢钾-磷隨二钾缓冲溶液500ml。7、根据丰又利要求14任一项戶，的马来酸桂哌^#脂质術主射剂，其特征在于包含以下组分马来酸桂哌齐特320g、二油酰磷脂翻旦碱1600g、胆固醇640g、聚山梨酯80960g、葡萄糖150g和pH值5.5为的禾^lt酸-枸橼M缓冲溶液500ml。8、一种制备权利要求1-7的马来酸桂哌^t寺B旨质^^l寸剂的方纟去，欺寺征在于包括如下步骤(1M繊脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于基于三者总重量计的1:1.5-5(^ml)体积的有机溶剂中，缓侵注入与所用有机激湘同体积的O.03-O.5mol/L硫^l安溶液，加热搅拌蒸除有机翻U，超声10-20倂中，得空白脂质体；(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析體于0.45-2.5重量份的渗透压调节剂制成的浓度0.9n/。-10。/。(g/ml)水溶液的总量的3/4中，除去脂质体外相中的硫勝安；(3將马来酸桂哌^t寺溶于基于马来酸桂哌^f寺重ii十1:4-20(g/ml)体积的水中，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓漫加入马来酸桂哌^f寺的水溶液，继续保温20-30min，加AM冲溶液和剩余的渗透压调节剂溶液，混匀，即得马来酸桂哌^f朝旨质体。9、根据权利要求8戶腿的制备方法，^tf征在于有机竊i脆自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种m种。10、权利要求1-9戶脱的马来酸桂哌荆制旨质術il柳底治疗血管性偏細的新应用。全文摘要本发明涉及马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其新应用。本发明公开了一种马来酸桂哌齐特脂质体注射剂及其制备方法，其主要是由重量份计的马来酸桂哌齐特1份、磷脂1-13份、胆固醇0.6-6份和聚山梨酯802-10份组成。该制剂在对于治疗血管性偏头痛的有良好的疗效。文档编号A61K9/127GK101601655SQ20091001670公开日2009年12月16日申请日期2009年7月3日优先权日2009年7月3日发明者明王申请人:明王