专利名称：桂哌齐特酸加成盐及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及桂哌齐特药用盐及其制备方法、剂型和用途。
背景技术：
心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的总称。心血管疾病以冠心病为主，可 表现为隐性心脏病、心绞痛、心肌梗死、心肌硬化和心源性猝死等多种形式；脑血管病则是 指由脑血管破裂出血或血栓形成引起的以脑部出血性或缺血性损伤症状为主要临床表现 的一组疾病，严重者可发生意识障碍和肢体瘫痪，是造成死亡和残疾的主要病种。及早、有 效地治疗心脑血管疾病，减少患者的死亡率和致残率是十分重要的。所以选择有效而安全 的治疗药物是临床医生面临的重要课题。国外研制的马来酸桂哌齐特由于疗效确切，不良 反应小，在欧洲、日本等发达国家广泛应用。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入平滑肌细胞内，使 血等平滑肌松驰，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，阻止血管痉挛，降低血管阻力，增加血 流量。马来酸桂哌齐特注射液最早由法国Sanofi-Anentis公司研发，在欧美及日本已广泛 应用，于1992年曾获准进口我国，北京四环制药有限公司在2002年成功开发马来酸桂哌齐 特注射液并在国内上市。由于马来酸桂哌齐特原料药及注射液对光照极其敏感，光稳定性差，储藏时需要 避光、密闭保存，给药品的生产、储存、运输和使用带来了极大不便，同时也给临床安全用药 带来隐患。根据以上缺点，车冯升在中国申请发明专利“桂哌齐特的新的药用盐及其制备方 法”(申请号200710096248. 2)主要公开了桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法，其中要求 保护的11种桂哌齐特新药用盐与马来酸桂哌齐特相比优选甲磺酸盐和磷酸盐尤其是甲磺 酸盐。
发明内容
为了克服马来酸桂哌齐特光不稳定的缺点以及扩大新的药用盐的范围，本发明人 进行了大量的研究工作，排除已申请专利的11种有机酸和无机酸，对葡萄糖酸、苹果酸、羟 基甲磺酸、羟基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、戊二酸、羟萘甲酸、乳酸、乳糖酸、甲基硝酸 盐、甲基硫酸盐、琥珀酸、单宁酸、藻酸、水杨酸、果胶酸、苦味酸等20余种有机酸与桂哌齐 特进行加成反应，并对各个药用盐的理化性质和制剂的稳定性进行了系统的研究。实验研 究表明葡萄糖酸、羟基甲磺酸、苹果酸、羟基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸7种有机酸能与 桂哌齐特形成盐，优选葡萄糖酸。本发明的目的是提供一种制备桂哌齐特葡萄糖酸盐、苹果酸盐、羟基甲磺酸盐、羟 基乙磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐的方法。本发明桂哌齐特药用盐的制备方法为将桂哌齐特先溶解到乙醇(甲醇、THF、乙 酸乙酯等)有机溶剂中，强烈搅拌下滴加计算量的上述有机酸。其中，桂哌齐特和有机酸的 摩尔比例为1 1 1 5，优选1 1。成盐pH值控制在1-4左右，然后加入弱极性有机溶剂(乙醚、石油醚等)使盐析出，过滤，得到桂哌齐特药用盐。本发明的另一目的是提供一种以水溶解性好，稳定性好的桂哌齐特药用盐为主 药，加适当辅料制成的药物制剂，按桂哌齐特计每个制剂单元含10 300mg活性成分。桂哌齐特药用盐为主药的制剂可以制成肠胃外给药和口服给药两类剂型，优选肠 外给药如注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末。注射液俗称“水针”，系将药物配制成溶液 (水性或非水性)、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。主要是根据药物 的性质与医疗的要求来决定的。一般水溶性药物要求在注射后达到速效，故多配成水溶液 或水的复合溶液(如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等)。注射用无菌粉末俗称“粉针剂”。 某些药物稳定性较差，制成溶液后易于分解变质。这类药物一般可采用无菌操作法，将供注 射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。本品制成注射剂的溶剂包括水性溶剂和非水性溶剂。水性溶剂最常用的为注射用 水。非水性溶剂常用的为植物油，常用的有大豆油、芝麻油、茶油等，主要为供注射用大豆 油。根据药物的性质可以加入适当的附加剂，如增溶剂(吐温-80、胆汁、甘油等)、助溶剂 (有机酸及其钠盐、酰胺与胺类)、助悬剂(吐温-80、司盘-85、普流罗尼F-68，羧甲基纤维 素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等)、乳化剂(卵磷 脂、豆磷脂、普流罗尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等)、抗氧剂(焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫 酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸等)、pH值调节剂(盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠(钾)、 碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、等渗调节剂(葡萄糖、氯化钠、磷酸盐、枸橼酸盐 等)、抑菌剂(苯甲醇、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、三氯化醇等)。本发明进一步要求保护桂哌齐特药用盐在治疗、预防心脑血管和外周血管疾病中 的应用。桂哌齐特药用盐通过阻滞腺苷重吸收及抑制腺苷脱氨酶活动，阻滞腺苷失活过程， 延缓腺苷代谢活动，从而提高病变部位内源性腺苷浓度，增强内源性腺苷生物学作用；桂哌 齐特具有弱钙离子阻滞作用，可拮抗钙离子超载，显著扩张血管，对冠状动脉、脑血管及外 周血管有良好的解痉和扩张作用，使血管痉挛缓解、阻力下降，血流量增加；抑制血小板凝 聚，减少氧自由基产生，减少中性粒细胞对血管内皮细胞的趋化作用，增加细胞的韧性和变 形能力，并降低血液黏度，改善微循环灌注。本发明根据《化学药品稳定性研究技术原则》和2010年版中国药典对7种桂哌齐 特药用盐的理化性质和稳定性进行考察，结果如下1、桂哌齐特药用盐的理化性质研究实验药物桂哌齐特药用盐(由本发明实施例中自制)；马来酸桂哌齐特(由北京 四环制药公司提供)。实验方法参照2010年版中国药典第二部附录中的方法进行试验。实验结果见表1。表1桂哌齐特药用盐的理化性质
桂哌齐特药用盐分子式形状水中溶解度马来酸盐C22HsiN3O5 * C4H4O4白色粉末易溶
权利要求
1.桂哌齐特药用盐，其中所述药用盐是在其化学结构的碱性基团部位形成的酸式盐， 包括葡萄糖酸盐、苹果酸盐、羟基甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐。
2.根据权利要求1所述的桂哌齐特药用盐，包括桂哌齐特葡萄糖酸盐、苹果酸盐。
3.根据权利要求2所述的桂哌齐特药用盐，包括桂哌齐特葡萄糖酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的如权利要求1 3所述的任一桂 哌齐特药用盐及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物治疗有效剂量，其特征在于按桂哌齐特计每个制 剂单元含10 300mg活性成分。
6.根据权利要求4所述桂哌齐特药用盐的组合物，其特征在于组合物剂型为注射剂或 口服制剂，优选注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末。
7.根据权利要求4 6所述药物组合物在治疗、预防心脑血管和外周血管疾病中的应
全文摘要
本发明公开了桂哌齐特有机酸药用盐，并提供了其制备方法及药用剂型。其中，有机酸包括葡萄糖酸、羟基甲磺酸、羟基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苹果酸、草酸，特别优选葡萄糖酸。主要用于治疗和预防脑血管疾病、心血管疾病及外周血管疾病。本发明中的桂哌齐特药用盐具有稳定性好、溶解性好的特点，尤其解决了马来酸桂哌齐特光不稳定的缺点。
文档编号C07C59/105GK102060808SQ20101059013
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月16日 优先权日2010年12月16日
发明者关屹, 闫冬 申请人:关屹, 沈阳亿灵医药科技有限公司