专利名称：2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，涉及2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯及其盐的制备方法，其中2-(2-氯代苯基)-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸甲酯为合成硫酸氢氯吡格雷的关键中间体。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷(ClopidogrelHydrogen Sulfate，1)，化学名为(S) - α - (2_ 氯苯基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-50H)乙酸甲酯，是由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研发，1998年在美国首次上市，我国自2001年开始批准进口其片剂，商品名为 Plavix 。氯吡格雷的安全性和有效性等均明显优于抗血栓药物阿司匹林(Aspirin)或噻氯吡啶(Ticlopidine)，副作用低，为目前世界上广泛应用的新一代抗血栓药物，临床用于预防心肌梗塞、中风，或用于治疗动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合症等。从其结构特征上看，氯吡格雷系2-氯苯乙酸甲酯通过其0-位与4，5，6，7_四氢噻吩骈[3，2-c]吡啶的氮原子相连接而构成的。在其诸多报道的合成路线中，主要有如 Scheme 1总结的两类合成方法。因其分子中手性中心的存在，合成过程中可通过手性原料或拆分某关键中间体来获得单一的符合药用要求的光学纯氯吡格雷，或将所合成的外消旋体最后拆分而获得药用光学异构体。第一类方法需要以4，5，6，7-四氢噻吩骈[3，2_c]吡啶为原料，该原料因其极性大、易氧化、熔点低等缺点，制备时分离纯化困难，使成本增加(EP0099802，US4529596)； 第二类方法以双取代的关键仲胺中间体(Y = 2-C1)为原料，经Pictet-Spengler反应即可实现后期关环，过程相对简捷，成本较低，更适于工业化。因此，针对第二类方法，如何有效获得双取代的关键仲胺中间体(Y = 2-C1)就显得至关重要。有文献报道，可用相应的α -氨基酸酯为原料，与相应的2-卤代乙基噻吩或2-噻吩乙醇活泼酯(X = Cl，Br, I， OMs, OTf，0S02Ph或OTs)发生取代反应来获得，如WO 2004108665A2报道将2-噻吩乙醇磺酸酯与2-氯苯甘氨酸甲酯反应、再经拆分，即获得(S)-3(Y = 2-C1)；再如US5204469报道以2-氯乙基噻吩为原料来制备化合物3 ；其它还有W020071447^A1、CN101519401A和 CN101333223A也采用类似方法来获得(S)-3 (Y = 2-C1)。此外，也可自2-噻吩乙胺来合成双取代的关键仲胺中间体(Y = 2-C1)将2-噻吩乙胺与α -卤代芳乙酸酯或α -羟基芳乙酸酯的活泼酯(X = Cl，Br，I，OMs, OTf，0S02Ph或OTs)反应，如W09918110报道以邻氯扁桃酸甲酯为原料，将羟基转化为活泼磺酸酯，再取代来制备(S)_3(Y = 2-C1)。针对双取代的关键仲胺中间体(Y = 2-C1)制备的取代反应，报道多在乙腈中进行，但需要长时间回流反应(US2007191609A1或CN101333223A)，而乙腈较为昂贵、毒性大、 回收纯化难。该取代反应也有在水中(CN101519401A)或无溶剂下进行(W020071447^A1) 的报道，但收率偏低。综上所述，选择适宜溶剂，使上述取代反应短时间内温和完成，简捷高效地合成2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯就显得非常必要。通过该方法，顺利完成2-(2-氯苯基)-2- -噻吩乙氨基)乙酸甲酯的制备，对氯吡格雷的规模化生产意义重大。
发明内容
本发明涉及2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯及其盐的简捷制备方法，其中2-(2-氯代苯基)-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸甲酯为合成硫酸氢氯吡格雷的关键中间体。本发明的技术方案是这样实现的提供一种2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法，其特征在于在醇类溶剂中，以无机或有机碱为缚酸剂，将卤代苯甘氨酸酯与2-卤代乙基噻吩或 2-(2-噻吩)乙醇的活泼酯发生取代反应、或将2-噻吩乙胺与α-卤代芳乙酸酯或α-羟基芳乙酸酯的活泼酯发生取代反应，以制备2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯；化学反应方程式如下
权利要求
1.一种2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法，其特征在于在醇类溶剂中，以无机或有机碱为缚酸剂，将卤代苯甘氨酸酯与2-卤代乙基噻吩或2-(2-噻吩)乙醇的活泼酯发生取代反应、或将2-噻吩乙胺与α-卤代芳乙酸酯或α-羟基芳乙酸酯的活泼酯发生取代反应，以制备2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯；化学反应方程式如下
2.如权利要求1所述2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法， 其特征在于所述取代反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，或这些溶剂的不同组合，优选异丙醇、异丁醇或叔丁醇。
3.如权利要求1所述2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法，其特征在于所述取代反应的选定温度为室温至溶剂回流温度，优选50°C至溶剂回流温度。 反应时间为5-15小时。
4.如权利要求1所述2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法， 其特征在于所述2-卤代乙基噻吩或2-(2-噻吩)乙醇的活泼酯或α-羟基芳乙酸酯的活泼酯7中X为离去基团，为卤素原子或拟卤素官能团如X = Cl，Br，I，OMs, OTf，0S02Ph或 OTs。
5.如权利要求1所述2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法， 其特征在于所述卤代苯甘氨酸酯或α -羟基芳乙酸酯的活泼酯中Y为卤素原子如Y = F， Cl, Br，或 I。
6.如权利要求1所述2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法， 其特征在于所述卤代苯甘氨酸酯可为卤代苯甘氨酸酯的消旋体或其某种单一异构体，以及它们的盐如盐酸盐、酒石酸盐或樟脑磺酸盐，R可为甲基、乙基、异丙基或芳甲基或卤代芳甲基；当为单一光学异构体时，反应无消旋化发生，得到光学纯的2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯或其盐。
7.如权利要求1所述2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法， 其特征在于所述缚酸剂可为无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，也可为有机碱如三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4- 二甲氨基吡啶；碱的摩尔用量为0. 5-10. O倍，优选1. 0-3. O 倍。
8.如权利要求1所述2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法，其特征在于所述取代反应可加入催化量的碘化钾或碘化钠以促进反应，催化剂用量为 1. Omol % -25. Omol %。
全文摘要
2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法，在醇类溶剂中，以无机或有机碱为缚酸剂，将卤代苯甘氨酸酯与2-卤代乙基噻吩或2-(2-噻吩)乙醇的活泼酯发生取代反应、或将2-噻吩乙胺与α-卤代芳乙酸酯或α-羟基芳乙酸酯的活泼酯发生取代反应，以制备2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯；该方法条件温和易控，溶剂价廉低毒、环境友好、易于回收纯化；采用本发明方法，可顺利大规模制备2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯或其盐，为氯吡格雷或其药用盐的工业化生产奠定基础。
文档编号C07D333/20GK102558138SQ201010590018
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月8日 优先权日2010年12月8日
发明者罗光明, 郑德彬, 鄢来平 申请人:湖北成田制药股份有限公司