一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法
【专利摘要】本发明为一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法。合成方法步骤依次包括步骤1：氯乙酰基吡咯啶的制备；步骤2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备；步骤3：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤4：桂哌齐特游离碱的制备；步骤5：马来酸杆哌齐特的制备。其特征在于：在步骤1和步骤4的制备过程中，采用了滴加碱性原料的加料方式；在步骤2中，以三乙胺作缚酸剂，采用了分层萃取除去哌嗪的后处理方法，亦或者以碳酸钾作缚酸剂，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法。本发明通过改变投料顺序和后处理方法，提供了一种操作简单，经济适用，易于工业化生产的马来酸桂哌齐特合成方法。
【专利说明】一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及(E)-l{4-(3’，4’，5’ -三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的合成方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002]马来酸桂哌齐特，其英文名为Cin印azide Maleate，化学名为(E)-1 {4_(3，，4’，5’ -三甲氧基肉桂酰基)]-1_哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，结构式如下所示:
[0003]
【权利要求】
1.马来酸桂哌齐特的合成方法，其步骤为: 步骤1:氯乙酰基吡咯啶的制备；步骤2:1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备；步骤3:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤4:桂哌齐特游离碱的制备；步骤5:马来酸桂哌齐特的制备；其特征在于:在步骤I和步骤4的制备过程中，采用了滴加碱性原料的加料方式；在步骤2中，以三乙胺作缚酸剂，采用了分层萃取除去哌嗪的后处理方法，亦或者以碳酸钾作缚酸剂，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法，其合成路线如下:
2.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在氯乙酰基吡咯啶的制备过程中，将四氢吡咯、三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中。
3.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，以三乙胺作缚酸剂，采用分层萃取除去哌嗪的后处理方法。
4.权利要求3所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，后处理过程是用水将反应中过量哌嗪和三乙胺盐酸盐溶解，用有机溶剂将1-哌嗪乙酰基吡咯啶从水溶液中萃取出来。
5.权利要求3所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的后处理中，所使用的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷和四氯化碳。
6.权利要求3所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，将无水哌嗪、三乙胺和无水乙醇投入到反应釜中，搅拌溶解，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，回流反应2h，减压浓缩，投入二氯甲烷和水的混合溶液，搅拌溶解后静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，并将有机相浓缩固化。
7.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，反应完成蒸除溶剂后，加入丙酮除去过量哌嗪。
8.权利要求7所述马来酸桂哌齐特改进的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，将无水哌嗪和无水乙醇投入到反应釜中，搅拌溶解，加入碳酸钾，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，室温反应2h，除去过量碳酸钾，反应液浓缩，残余物加入丙酮，使过量哌嗪析出，丙酮液浓缩固化。
9.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在桂哌齐特游离碱的制备过程中，将1-哌嗪乙酰基吡咯啶、三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液中。
【文档编号】C07D295/185GK103664830SQ201210324341
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月5日 优先权日:2012年9月5日
【发明者】刘文涛, 郑德强, 毋立华, 王长斌, 孙利民, 张玲, 索栋, 李帅, 任文杰, 郭新艳, 凌沛学 申请人:凌沛学