一种温度敏感的壬苯醇醚凝胶制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物制剂领域，涉及一种温度敏感的阴道避孕用壬苯醇醚凝胶制剂及其 制备方法。该凝胶在室温条件下呈液体状态，可推注至阴道内并在体温条件下形成凝胶，具 有应用方便，能够铺展到阴道黏膜表面形成均匀的物理保护层，加大壬苯醇醚与精子的接 触面积，增强杀精子的效果，有效减少壬苯醇醚对黏膜造成的刺激和损伤等优点。同时，该 凝胶具有较强的黏膜粘附性，能够延长壬苯醇醚在阴道内的滞留时间。
【背景技术】
[0002] 无论对于社会、国家还是家庭和个人，避孕都具有重要的意义。
[0003] 壬苯醇醚（英国批准名及国际推荐非专有名为：Nonxoinol，美国批准名为： 1'1〇11(?711〇1，即-9)，化学名为壬基酸聚氧乙烯（9)醚（结构式见式1)，分子式为〇3 3!16。01。，分 子量为616. 8。该药是由国际计划生育联合会批准使用的一种非离子表面活性杀精子剂，是 目前国内、外临床上应用最广泛的外用避孕药物。
[0004：
[0005] 阴道制剂（Vaginal drug delivery system)用于避孕具有独特的优点，如女性可 自主给药、不需要医生的处方和监护、使用方便、顺应性良好、可避免肝首过效应以及多次 给药引起的峰谷现象和副作用，是一种有效的避孕方式。但这一类制剂也存在一定的局限 性，如难以维持阴道内的正常生理环境、药物在阴道内滞留和作用时间短以及会对阴道黏 膜产生刺激性和损伤等缺点。因此理想的阴道避孕用制剂应具有能广泛覆盖于阴道黏膜、 滞留时间长、利于维持阴道菌群稳定、安全性高、无刺激性等特点。
[0006] 目前市场上壬苯醇醚（NP-9)的剂型主要包括泡腾片剂、栓剂、药膜、海绵剂和传 统的凝胶剂等。上述剂型的不足之处在于给药不方便和异物感较强。例如，栓剂给药后经 10分钟起效，用药后需等待一段时间才能够行房。药膜使用时会粘手，影响给药剂量的准 确性，不仅不方便塞入阴道，而且有效作用时间短，半小时后需要再次给药。避孕海绵使用 时需要加水润湿，而且体积较大，塞入阴道极其不便。据临床应用的反馈信息，凝胶剂具有 给药方便、无异物感、用后无需等待、不影响性生活质量等明显优势，更容易被应用者接受 (CN201010576885, CN200810053562, CN200810008397, CN200610037286, CN200510124511, CN200410040996, CN02135793)。
[0007] 温度敏感型凝胶也称为即型凝胶或原位凝胶，由主链或支链含有大量亲水性基团 的聚合物制备而成，能够吸收大量水分形成三维网状结构。原位凝胶以溶液状态给药后立 即在用药部位发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。所述制剂具有凝胶的亲水性三 维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使 用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。
[0008] 泊洛沙姆是一类由聚氧乙烯（ΡΕ0)和聚氧丙烯（ΡΡ0)组成的非离子型三嵌段共 聚物，化学通式为HO [CH2-CH20] x [CH (CH3) -CH20] y [CH2-CH20] X0H，随着聚合度X值和y值 的改变，其亲水亲油特性随之改变，是目前制备温度敏感型凝胶最常用的高分子辅料。其 中泊洛沙姆407(Poloxamer 407)作为一种无毒、无刺激性的药用辅料已收载于美国药 典，商品名为普朗尼克F127(PluronicF127)，PE0含量为70%左右，HLB值为21.5。目 前，已经公开的基于泊洛沙姆的温度敏感型凝胶可用于注射给药（CN201310419784)、黏 膜给药（CN200910228686)、眼部给药（CN021095035)和阴道给药（CN2004100255825， CN2008102007160)等。
[0009] 据世界卫生组织报道，壬苯醇醚对阴道黏膜有一定的刺激性。虽然如此，现在尚无 其他杀精剂可以取代壬苯醇醚应用于临床。因此，研制刺激性小、安全性高的阴道用壬苯醇 醚制剂显得尤为重要。与常规的凝胶制剂相比，温度敏感型凝胶能够对外界温度的变化做 出响应，即室温贮存条件下为液体，阴道内应用后在体温条件下形成凝胶。这种相转变性质 使给药更加方便，凝胶能够铺展到阴道黏膜褶皱表面，形成均匀的物理保护层，有效减少制 剂本身对黏膜造成的刺激和损伤。原位凝胶包载壬苯醇醚可有效地实现药物缓释，减少壬 苯醇醚的刺激性。铺展的凝胶加大了药物与精子的接触面积，可增强杀精子的效果，同时， 该凝胶对黏膜具有较强的粘附性，能够延长药物在阴道内的滞留时间；但是，泊洛沙姆溶液 形成胶凝的性质与其分子中ΡΕ0/ΡΡ0的比例有关，壬苯醇醚为ΡΕ0类非离子型表面活性剂， 不同于其他药物，将壬苯醇醚载入到凝胶中会影响泊洛沙姆形成凝胶的能力，这也增加了 将其制成温度敏感型凝胶的难度（王成伟.壬苯醇醚阴道用缓释凝胶剂的研究.沈阳药科 大学，2004)。
[0010] 有报道采用泊洛沙姆与卡波姆合用制备温度敏感的壬苯醇醚阴道用凝 胶（王成伟等.温度敏感性壬苯醇醚阴道用缓释凝胶的制备与评价.中国新药杂 志，2006, 15(4) :280-284)以延长药物在阴道内的滞留时间。该处方组成相对复杂、聚合物 含量偏高、室温条件下黏度大、应用不方便。
[0011] 本申请的发明人拟采用更简单的处方制备温度敏感型壬苯醇醚阴道用凝胶，可获 得与其相同的长时间阴道滞留效果。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是制备一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其能降低壬苯醇醚对 黏膜组织的刺激性，为临床应用提供一种兼具良好顺应性与避孕效果的新剂型。
[0013] 本发明的另一目的是提供所述原位凝胶制剂的制备方法。
[0014] 本发明所述凝胶制剂含有避孕用的杀精剂壬苯醇醚，与保湿剂和防腐剂等辅料溶 于缓冲溶液或纯水中，加入泊洛沙姆，制成凝胶制剂。本发明中，利用泊洛沙姆溶液反相胶 凝的性质，使得本制剂在室温条件下以液体状态存在，并在体温（34-37°C)条件下形成半 固体状态的凝胶。当用于阴道给药时，该制剂能够渗入到阴道黏膜的褶皱中，然后形成具有 缓释作用的凝胶，因而发挥与阴道黏膜组织紧密接触、增强治疗效果的作用。
[0015] 本发明的目的通过如下方案实现：
[0016] 将0.5%~6% (重量百分比，w/w)的壬苯醇醚溶于无菌缓冲溶液或纯水中，取总 量为17. 5%~32% (重量百分比，w/w)的一种或两种不同型号的泊洛沙姆，缓缓加入到上 述溶液中，低温放置，直至泊洛沙姆完全水化溶解；加入适量保湿剂和防腐剂，并调节溶液 的pH和渗透压，使其符合阴道用制剂的要求。
[0017] 本发明中，根据所用泊洛沙姆型号和不同型号泊洛沙姆之间的比例，所述的原位 凝胶制剂的相变温度可调节至21~37°C之间，优选25~35°C，进一步优选28~34°C。
[0018] 本发明所述凝胶中，具有避孕作用的活性物质为杀精剂壬苯醇醚，其用量占凝胶 总重的0.5%~6% (重量百分比，w/w)，优选1 %~4% (重量百分比，w/w)，进一步优选为 2%~4% (重量百分比，w/w)。
[0019] 本发明所述凝胶中构成凝胶基质的温度敏感辅料为泊洛沙姆，优选泊洛沙姆 407(Poloxamer 407)，商品名为普朗尼克F127(Pluronic F127)。泊洛沙姆407用量占凝 胶总重的17. 5%~21.5% (重量百分比，w/w)时可在36. 5°C~21. 5°C温度范围内形成凝 胶，优选用量占凝胶总重的18%~20% (重量百分比，w/w)，可在34. 0°C~26. 8°C温度范 围内形成凝胶。详见实施例1。
[0020] 本发明处方中加入壬苯醇醚干扰泊洛沙姆407溶液形成凝胶；浓度为4% (重量 百分比，w/w)的壬苯醇醚使泊洛沙姆407溶液的胶凝温度平均下降4度，导致其在室温条 件下发生胶凝，本发明的实