盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂及 其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 婴幼儿血管瘤是常见的内皮细胞增生引起的良性肿瘤，新生儿血管瘤的发病率约 为I. 1 %~2. 6%，出现的部位以头颈额面部居多，约占35%~60%不等。虽然大部分的血 管瘤可自发消退，但其消退期漫长，可能持续5~7年。约有20%的血管瘤无法自然消退， 并且还可能出现多种并发症，例如溃疡、出血、感染等。发生于特殊部位的血管瘤，如眶周、 声门、会阴部，容易引起功能障碍、生长发育受限，严重者甚至能威胁生命，给患儿带来极大 痛苦，所以临床上趋向于在早期积极地治疗。目前治疗婴幼儿血管瘤的方法主要有冷冻、激 光、口服药物及皮下注射药物等，但上述治疗方式都有各自的弊端并有不同的并发症。
[0003] 普萘洛尔作为一种经典的非选择性β -受体阻断剂，现已被广泛证实具有治疗婴 幼儿血管瘤的功效，目前研究发现其可通过收缩血管、抑制血管生成、促进血管内皮细胞凋 亡来促进血管瘤的消退。但口服普萘洛尔可能导致低血压、低血糖、心动过缓等副作用，尤 其对婴幼儿神经系统有着潜在的不良影响风险。为降低临床上口服普萘洛尔全身系统吸收 带来的副作用、提高用药安全性，皮肤病患部位给药、提高局部血药浓度将是一种有效的技 术改进。
[0004] 因此，普萘洛尔仍有待进一步研究。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的 一个目的在于提出了一种药物含量高、透皮性能好、制剂质量稳定且皮肤刺激性小的盐酸 普萘洛尔外用凝胶制剂。
[0006]目前，盐酸普萘洛尔相关外用制剂的专利中盐酸普萘洛尔的质量百分比浓度范围 在0.012%~10%之间，未见有更高浓度的盐酸普萘洛尔皮肤给药制剂专利及文献报道， 也均未有盐酸普萘洛尔含量多3%的制剂质量稳定性相关研究。
[0007] 根据本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂。根据本 发明的实施例盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂包含：至少3重量％的盐酸普萘洛尔。
[0008] 本发明的发明人首次提出了盐酸普萘洛尔含量为3重量％以上的外用制剂。需要 说明的是，在本文中，如果没有明确说明，则所提到的"重量％ "均是基于"盐酸普萘洛尔外 用凝胶制剂"的总重量。临床上，血管瘤基于其位于皮下深度分为3类：浅表斑块型（65% )、 深在皮下型（15% )和混合型（20% )。如果透皮给药治疗，深在皮下型及混合型需要载体 有更好的穿透能力及更大的药物浓度才能起到较好的疗效。因此，根据本发明的实施例的 盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂可以含有高达3重量％以上的盐酸普萘洛尔，由此，可以进一 步提高血管瘤的治疗效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤。
[0009] 根据本发明的实施例，该盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂优选地3-16重量％的盐酸 普萘洛尔。另外，可选地，还可以包含10-35重量％的凝胶基质；3-13重量％的透皮促渗剂； 2-12重量％的保湿剂；0. 02-0. 2重量％的抑菌剂；以及余量的水。发明人惊奇地发现，该盐 酸普萘洛尔外用凝胶制剂能够有效地提高血管瘤的治疗效率，尤其是混合型及深在皮下型 血管瘤，同时还可以表现出优异的稳定性。
[0010] 发明人在研究过程中发现，在盐酸普萘洛尔凝胶的配制过程中，盐酸普萘洛尔的 浓度增加会使制剂产品的黏度显著下降，并出现基质絮凝或分层的现象，无法满足临床用 药稳定性的需求。因此，为了达到能够有效治疗深在皮下型及混合型的血管瘤，本发明从 增大药物透过量、提高制剂稳定性，提高药效等方面出发，对盐酸普萘洛尔的新剂型进行研 究，制备得到的具有上述处方的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂，该制剂外观呈乳白色半固体 凝胶状，pH值为4. 0-6. 5,凝胶稀释100倍后的液滴平均粒径为200-700nm。发明人发现该 制剂具有良好的透皮性、稳定性且载药浓度高，对皮肤刺激性小，使用方便等优点，尤其对 婴幼儿混合型及深在皮下型血管瘤具有显著的治疗效果。
[0011] 根据本发明的具体实施例，上述盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂可以包含：6-14重 量％的盐酸普萘洛尔；14-23重量％的凝胶基质；4-10重量％的透皮促渗剂；6-10重量％ 的保湿剂；〇. 04-0. 1重量％的抑菌剂；以及余量的水。由此，可以进一步提高盐酸普萘洛尔 外用凝胶制剂治疗血管瘤的治疗效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率，同 时还可以进一步提尚制剂的稳定性。
[0012] 根据本发明的具体实施例，所述凝胶基质为选自泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊 洛沙姆407中的至少一种。由此，可以进一步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗血管瘤 的治疗效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率，同时还可以进一步提高制剂 的稳定性。
[0013] 根据本发明的具体实施例，所述透皮促渗剂为选自月桂氮卓酮、肉豆蔻酸异丙脂、 薄荷脑中的至少一种。由此，可以进一步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗血管瘤的治 疗效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率，同时还可以进一步提高制剂的稳 定性。
[0014] 根据本发明的具体实施例，所述保湿剂为选自丙二醇、甘油和山梨醇中的至少一 种，优选地，所述保湿剂为丙二醇。由此，可以进一步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗 血管瘤的治疗效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率，同时还可以进一步提 尚制剂的稳定性。
[0015] 根据本发明的具体实施例，所述抑菌剂为选自山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和 苯甲酸钠中的至少一种，优选地，所述抑菌剂为山梨酸。由此，可以进一步提高盐酸普萘洛 尔外用凝胶制剂治疗血管瘤的治疗效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率， 同时还可以进一步提尚制剂的稳定性。
[0016] 根据本发明的实施例，所述盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的pH值为4. 0-6. 5,所述 盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂稀释100倍后的液滴具有200-700nm的平均粒径。由此，可以 进一步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗血管瘤的治疗效率，尤其是混合型及深在皮下 型血管瘤的治疗效率，同时还可以进一步提高制剂的稳定性。
[0017] 在盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的研究过程中，发明人发现，当盐酸普萘洛尔的含 量接近或者超过3重量％时，凝胶基质（例如卡泊姆凝胶）会由于发生絮凝而产生分层。 发明人发现，如果采用纤维素类材料作为凝胶基质时（如羟丙基甲基纤维素），含有接近或 者超过3重量％的普萘洛尔的凝胶在放置一个月后样品外观会呈不均匀的乳白色，出现基 质、水、促渗剂分层的现象。并且普萘洛尔的浓度越高，凝胶基质的稳定性就越差。发明人 意外地发现，在采用泊洛沙姆作为凝胶基质时，通过选择特定的促渗剂（如月桂氮卓酮、肉 豆蔻酸异丙脂、薄荷脑等），可以使含盐酸普萘洛尔的泊洛沙姆溶液由透明粘稠液体变为 乳白色半固体凝胶，且当普萘洛尔的含量高达16%时，采用泊洛沙姆为基质的凝胶制剂在 24个月的长期稳定性考察中依然很稳定。另外，发明人意外地发现，当采用特定的促渗剂 时，由于泊洛沙姆凝胶基质在促渗剂的作用下粘度显著增加，因此，可以减少凝胶基质的用 量，避免因凝胶基质浓度过大而导致的药物扩散系数减小、透皮效果差的问题。根据本发明 的实施例，本发明制备的盐酸普萘洛尔凝胶制剂稀释100倍后进行粒