盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体的，本发明涉及盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及 其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 婴幼儿血管瘤是常见的内皮细胞增生引起的良性肿瘤，新生儿血管瘤的发病率约 为I. 1 %~2. 6%，出现的部位以头颈额面部居多，约占35%~60%不等。虽然大部分的血 管瘤可自发消退，但其消退期漫长，可能持续5~7年。约有20%的血管瘤无法自然消退， 并且还可能出现多种并发症，例如溃疡、出血、感染等。发生于特殊部位的血管瘤，如眶周、 声门、会阴部，容易引起功能障碍、生长发育受限，严重者甚至能威胁生命，给患儿带来极大 痛苦，所以临床上趋向于在早期积极地治疗。目前治疗婴幼儿血管瘤的方法主要有冷冻、激 光、口服药物及皮下注射药物等，但上述治疗方式都有各自的弊端并有不同的并发症。盐酸 普萘洛尔作为一种经典的非选择性β -受体阻断剂，现已被广泛证实具有治疗婴幼儿血管 瘤的功效，目前研究发现其可通过收缩血管、抑制血管生成、促进血管内皮细胞凋亡来促进 血管瘤的消退。但口服普萘洛尔可能导致低血压、低血糖、心动过缓等副作用，尤其对婴幼 儿神经系统有着潜在的不良影响风险。目前普萘洛尔皮肤给药的技术手段已引起广泛的关 注，现已发现，在盐酸普萘洛尔凝胶或乳膏的配制过程中，盐酸普萘洛尔的浓度增加会使制 剂产品的黏度显著下降，并出现基质絮凝或分层的现象，无法满足临床用药稳定性的需求。 因此关于盐酸普萘洛尔外用制剂的研究仍有待加强。
【发明内容】
[0003] 本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商 业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种具有皮肤靶向性、透皮效果好、质量稳定且 无皮肤刺激性的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
[0004] 本发明是基于发明人的以下发现而完成的：在浅表型血管瘤中，有的血管瘤虽然 位于皮肤表面，但是在皮肤表面长的厚度比较大，即其外观表现为瘤体虽然位于体表但在 皮肤表面有突出明显。这种情况下经皮给药治疗，如果是普通的透皮给药治疗如盐酸普萘 洛尔凝胶或乳膏，药物透过皮肤开始发挥作用，即最表面的血管瘤最早开始萎缩，病变组织 开始变硬甚至结痂，因为病变部位皮肤组织的变硬会严重影响药物的透皮效果，导致后期 治疗时药物很难通过变硬的皮肤组织，无法对病变部位中部及底部的血管瘤形成有效治 疗。因此，采用常规的、普通的透皮给药制剂，局限了盐酸普萘洛尔外用制剂的临床应用。
[0005] 在本发明的一个方面，本发明提供了一种盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。根据本发明 的实施例，该盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包括：盐酸普萘洛尔；以及药学上可接受的药用赋 形剂。发明人发现，本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶通过载体设计，使得盐酸普萘洛尔药 物从亚微乳液滴中缓慢、持续释放，使病变部位从接近皮肤表面的上部、延伸至中部、下部 都可以同时得到有效的治疗，彻底治愈皮肤表面突起明显、厚度较大的浅表型婴幼儿血管 瘤，实现了对浅表型婴幼儿血管瘤的皮肤靶向给药治疗，并有效解决现有药物疗效低、副作 用大，透皮吸收率低的问题。
[0006] 本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶能够高效的将盐酸普萘洛尔传送到皮肤组织， 使药物缓慢释放，可有效治疗婴幼儿血管瘤。本发明含有卵磷脂对皮肤有湿润作用，可使皮 肤保持光滑，且无皮肤刺激性，尤其适合皮肤易过敏的婴幼儿患者使用。
[0007] 根据本发明的实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所 述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔0. 5~10重量份、油3~10 重量份、表面活性剂〇. 5~20重量份、助表面活性剂1~20重量份、渗透促进剂0. 1~15重 量份、凝胶基质〇. 3~20重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的pH值调节剂调节pH5. 5~ 6. 5)、以及余量的水。
[0008] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述油为选 自大豆油、液态的C 8-C16脂肪酸及其酯、植物油及其甘油酯、酯化的玉米油与聚乙二醇反应 得到的酯基转移的乙氧基植物油的至少一种。
[0009] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述表面活 性剂为选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨 酯80)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯一 聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、二-(2-乙基己基）琥珀酸酯磺酸钠、泊洛沙姆的至少一种。
[0010] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述助表面 活性剂为选自乙醇、丙二醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、三醋酸甘油酯、甘油的至少一种。
[0011] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述凝胶基 质为选自卡波姆、纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、海藻酸钠的至少一种。
[0012] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述渗透促 进剂为选自氮酮、薄荷脑、冰片、樟脑、柠檬油精、羟苯甲酮的至少一种。
[0013] 根据本发明的实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，药学上可接受的 药用赋形剂可以进一步含有适量的PH值调节剂。
[0014] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述pH值调 节剂为选自三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种。
[0015] 由此，所述辅料对皮肤无刺激性，盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶在皮肤上易涂展，易水 洗，使用方便。同时，利用羟苯甲酮作为渗透促进剂，提高了盐酸普萘洛尔对皮肤的穿透性， 使盐酸普萘洛尔透过皮肤的吸收率提高。
[0016] 根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选 本发明所述的表面活性剂用量为4~8重量份（重量百分比为4%~8% )，最优选本发明 所述的表面活性剂用量为6重量份（重量百分比为6% )，当本发明所述的表面活性剂用量 为6%时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。
[0017] 本发明的发明人意外的发现，当助表面活性剂为丙二醇和甘油的混合，且丙二醇 和甘油的质量比例为1 :1时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。故最优选在本发明中，丙 二醇和甘油的质量比例为1 :1。
[0018] 本发明的发明人意外的发现，当凝胶基质为羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的混 合时，多分散指数较小，粒径分布较均匀。且当羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比例 为1 :1时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。故最优选在本发明中，羟丙甲纤维素和羧甲 基纤维素钠的质量比例为1 :1。
[0019] 根据本发明的实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所 述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔0. 5~10重量份、大豆油3~ 10重量份、表面活性剂0. 5~10重量份、助表面活性剂1~20重量份、羟苯甲酮0. 1~15 重量份、凝胶基质〇. 3~20重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节Ph5. 5~ 6. 5)、以及余量的水。
[0020] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选表面活 性剂为选自卵磷脂、泊洛沙姆的至少一种。
[0021] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选助表面 活性剂为选自丙二醇、甘油的至少一种。
[0022] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选凝胶基 质为选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的至少一种。
[0023] 根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，凝胶基质在 用水溶胀后，需加入适量的pH调节剂三乙醇胺调节pH5. 5~6. 5。
[0024] 发明人通过筛选意外地发现，具有上述比例的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶能够表现 出比其他比例更优越的药物性能、且该凝胶剂的质量稳定、疗效稳定，安全可靠，在皮肤上 易涂展、易水洗、使用方便，且透皮吸收率较高。
[0025] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔〇. 5重量份、大豆油 3重量份、卵磷脂3重量份、泊洛沙姆3重量份、甘油1重量份、羟苯甲酮5重量份、羧甲基纤 维素钠20重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5. 5)、以及余量的水。
[0026] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔1重量份、大豆油4 重量份、泊洛沙姆〇. 5重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、轻苯甲酮10重量份、轻丙 甲纤维素10重量份、羧甲基纤维素钠10重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调 节pH6. 5)、以及余量的水。
[0027] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔2. 5重量份、大豆油 5重量份、聚氧乙稀氢化蓖麻油6重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、轻苯甲酮6重量 份、羟丙甲纤维素5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙 醇胺调节PH6. 0)、以及余量的水。
[0028] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油10 重量份、卵磷脂2重量份、聚氧乙稀氢化蓖麻油2重量份、丙二醇7. 5重量份、甘油7. 5重量 份、羟苯甲酮0. 1重量份、羟丙甲纤维素7. 5重量份、羧甲基纤维素钠7. 5重量份（凝胶基 质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节PH6. 0)、以及余量的水。
[0029] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油10 重量份、卵磷脂5重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羟苯甲酮2重量份、羟丙甲纤维素 5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6. 5)、 以及余量的水。
[0030] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油10 重量份、泊洛沙姆6重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、羟苯甲酮2重量份、羟丙甲 纤维素5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节 PH5. 5)、以及余量的水。
[0031] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔7. 5重量份、大豆油 6重量份、泊洛沙姆10重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羟苯甲酮8重量份、羟丙甲 纤维素5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份（凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节 PH6.0)、以及余量的水。
[0032] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量 份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔10重量份、大豆油8 重量份、卵磷脂10重量份、丙二醇6重量份、羟苯甲酮15重量份、羟丙甲纤维素0. 3重量份 (凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节PH6. 5)、以及余量的水。
[0033] 根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照