一种微乳凝胶剂药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种阿昔洛韦微乳凝胶制剂，主要利用油相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂制备出澄清透明O/W型阿昔洛韦微乳。再加入卡波姆等亲水性凝胶基质，制备出阿昔洛韦微乳凝胶。该微乳凝胶表面带有正电荷，粒径小而均匀，平均粒度控制在50nm以内，可以携载药物渗透入皮肤的微小结构(毛囊、皮脂腺、汗腺开口)，并滞留其中，提高药物的皮肤滞留量，并发挥持续皮肤内药物释放作用。与普通凝胶制剂相比，微乳凝胶剂具有更好地皮肤靶向想用，可用于治疗病毒感染等相关疾病。
【专利说明】一种微乳凝胶剂药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体涉及一种微乳凝胶剂及其制备方法，该微乳凝胶 可以携载药物透过皮肤角质层，具有高皮肤渗透、高皮肤药物滞留量的特征，主要用于治疗 带状疱疹单纯性疱疹病毒皮肤粘膜感染等疾病。
【背景技术】
[0002] 带状疱疹（herpes zoster)是由水痘带状疱疹病毒引起的急性炎症性皮肤病，其 主要特点为簇集水泡沿一侧周围神经作群集带状分布，伴有明显神经痛。初次感染表现为 水痘，以后病毒可长期潜伏在脊髓后根神经节，免疫功能减弱可诱发水痘带状疱疹病毒可 再度活动，生长繁殖，沿周围神经波及皮肤，发生带状疱疹。
[0003] 阿昔洛韦（acyclovir，AVC)对单纯疱疹病毒（HSV)和水痘一带状疱疹病毒（VZV) 有高度选择性抑制作用，是最有效的抗病毒药物之一。AVC在感染细胞内病毒胸腺嘧啶核苷 激酶和细胞激酶作用下逐步磷酸化，生产ACV三磷酸，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA 复制；AVC还可在DNA聚合酶作用下，中止病毒DNA链延伸。ACV不易进入正常细胞，对正常 细胞的抑制作用很少，约等于对病毒抑制作用的1/10?1/30。因此ACV用于治疗疱疹有高 效而少副作用的特点，是治疗疱疹病的首选药物。不良反应有肾损害、胃肠道反应、轻度肝 损害和皮疹，阿昔洛韦具有口服吸收差，静脉滴注给药可引起静脉炎等。因此外用制剂可以 直接施用于病患部位，成为治疗疾病的有效手段。但外用阿昔洛韦的主要问题是，阿昔洛韦 透皮吸收率低，难以通过皮肤角质层到达真皮层发挥作用，因此不同的阿昔洛韦外用制剂 临床效果不好。经评估已发表的18篇论文证实，局部涂敷方式使用阿昔洛韦制剂，阿昔洛 韦并不能作用于真皮处。因此，市售的阿昔洛韦外用制剂含有二甲基亚砜作为透皮促渗透 齐U，但二甲基亚砜的促渗透效果有限，且刺激性大，仍有报道称外用阿昔洛韦无效。因此采 用新的制剂技术开发阿昔洛韦经皮吸收制剂是技术人员努力的方向。
[0004] 专利CN102133183B公开了一种阿昔洛韦的醇质体，采用卵磷脂、胆固醇、乙醇等 辅料，制备出一种稳定醇质体，利用醇质体这种新型携载药物，促进药物透皮吸收，提高生 物利用度。但醇质体的制备工艺复杂，难以工业化生产。
[0005] 专利CN1064537C公开了一种阿昔洛韦的经皮吸收制剂，主要采用中药引子（三萜 类皂甙、精油、齐墩果酸、熊果酸）作为透皮吸收促进剂，促进药物吸收，但这些中药因此成 份复杂，作为药用辅料，质量难以控制，从而造成制剂透皮吸收量难以控制，影响成品质量 稳定性。
[0006] 理想透皮促进技术是：能促进药物穿过皮肤角质层，保留于真皮层，而并不进入血 液循环，达到相对皮肤靶向的目的，这样使药物既可以在真皮病灶部位发挥药效，又不会进 入全身血液循环，产品毒副作用。专利CN100423786C公开了一种阿昔洛韦水凝胶敷料，其 采用氮酮、二甲基亚砜作为透皮促渗剂，透皮促渗透剂往往刺激性大，且并不具有真皮病 灶部位的靶向作用。
[0007] 为了克服现有技术的不足，本发明提供一种阿昔洛韦微乳凝胶制剂，主要利用油 相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂制备出澄清透明ο/w型阿昔洛韦微乳。再加入卡波 姆等水性凝胶基质，制备出阿昔洛韦微乳凝胶。该微乳凝胶表面带有正电荷，粒径小而均 匀，平均粒度控制在50nm以内，可以携载药物渗透入皮肤的微小结构（毛囊、皮脂腺、汗腺 开口），并滞留其中，提高药物的皮肤滞留量，并发挥持续皮肤内药物释放作用。
【发明内容】
[0008] 本发明目的提供一种治疗抗病毒感染的微乳凝胶制剂，含该凝胶制剂中含有药物 的微乳溶液，以及亲水凝胶基质、抑菌剂、水相。
[0009] 所述的药物微乳溶液含有如下成份：（1)0. 5-5重量份的药物；(2)0. 2-2重量份 的正电荷脂质；（3) 2-10重量份的油相，；（3) 10-40重量份的表面活性剂；（4) 5-30重量份 的助表面活性剂；（5) 30-70重量份的水相。优选的技术方案为：（1) 1-3重量份的药物； (2) 0. 5-1. 5重量份的正电荷脂质；（3) 5-8重量份的油相，；（3) 20-30重量份的表面活性剂； (4) 10-20重量份的助表面活性剂；（5)40-60重量份的水相。最优选的技术方案为：（1)2重 量份的药物；（2) 1重量份的正电荷脂质；（3) 7重量份的油相，；（3) 25重量份的表面活性剂； (4) 15重量份的助表面活性剂；（5) 50重量份的水相。
[0010] 所述的药物选自阿昔洛韦或阿昔洛韦棕榈酸酯；优选阿昔洛韦。
[0011] 所述的正电荷脂质选自硬脂酰胺。
[0012] 所述的油相选自中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、植物油、月桂酸异丙酯、肉豆蘧酸 异丙酯、甘油三酯、油酸乙酯中的一种或它们的混合物。优选中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、 植物油中的一种或它们的混合物。
[0013] 所述的表面活性剂选自吐温80、司盘60、卵磷脂。优选吐温80、司盘60中的一种 或它们的混合物。
[0014] 所述的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400的一种或它们的混合 物；优选甘油、聚乙二醇400的一种或它们的混合物。
[0015] 所述水相选自纯化水、pH6. 8或pH7. 4的磷酸盐缓冲液；优选pH7. 4的磷酸盐缓冲 液。
[0016] 本发明所述药物微乳溶液的制备方法制备工艺简单，其制备步骤：1)取药物、表 面活性剂、油相加热至60°C -80°c，至溶解；2)另取助表面活性剂加入至水相溶解；3)持续 搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
[0017] 本发明提供的药物微乳溶液为0/W型微乳，平均粒度小于50nm。
[0018] 本发明提供的药物微乳溶液，其脂质材料中含有带正电荷的脂质，微乳液滴表面 带有正电荷。由于生理条件下生物细胞表面带负电荷，因此微乳带正电有利于包封物存留 于皮肤内，提高药物在皮肤内的滞留量。
[0019] 本发明所述的药物微乳溶液，可进一步制备成微乳凝胶剂，该微乳凝胶剂含有： (1) 40-60重量份的药物微乳溶液；（2) 0. 5-3重量份的亲水凝胶基质，亲水凝胶基质选自 卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941 ; (3)0. 01-0. 03重量份的抑菌剂，抑菌剂选自硫柳汞。 (4) 40-60重量份的水相，水相选自纯化水、pH6. 8或7. 4的缓冲液。优选方案为：（1) 50重量 份的药物微乳溶液；（2) 2重量份的亲水凝胶基质，亲水凝胶基质选自卡波姆940 ; (3) 0. 02 重量份的抑菌剂，抑菌剂选自硫柳汞。（4)48重量份的水相，水相选自7. 4的缓冲液。
[0020] 本发明所述的药物微乳凝胶剂的制备方法制备工艺简单，其制备步骤：取亲水凝 胶基质加入至水相，充分溶胀，加入抑菌剂、药物微乳溶液，混合均匀，即得。
[0021] 本发明所述的药物微乳凝胶剂，药物包封于微乳中，带正电荷的微乳小而均匀，平 均粒径小于50nm，可以促进药物透过皮肤角质层，进入真皮病灶部位，并滞留与真皮层内， 皮肤药物滞留量高，有利于药效发挥。
[0022] 本发明所述的药物微乳凝胶剂，可用于治疗带状疱疹等病毒感染性皮肤疾病。
[0023] 本发明与现有的技术的优点在于：主要是利用正电荷脂质、油相、表面活性剂、助 表面活性剂制备微乳包裹药物，再进一步加入亲水凝胶基质，制备成药物微乳凝胶，微乳凝 胶表面带有正电荷，粒度小而均匀，平均粒径小于50nm，有利于携载药物透过角质层并滞留 于皮肤部位，皮肤内药物滞留量明显增加。体外研究实验结果表明：药物微乳凝胶制剂的皮 肤药物滞留量明显高于普通乳膏剂。
[0024] 以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
[0025] 实施例1 :药物微乳溶液的制备
[0026] 表1药物微乳溶液的处方表
[0027]
【权利要求】
1. 一种药物微乳溶液，其特征在于，该溶液含有： (1) 0. 5-5重量份的药物，药物选自阿昔洛韦或阿昔洛韦棕榈酸酯； (2) 0. 2-2重量份的正电荷脂质。脂质选自硬脂酰胺； (3) 2-10重量份的油相，油相选自中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、植物油、月桂酸异丙 酯、肉豆蘧酸异丙酯、甘油三酯、油酸乙酯中的一种或它们的混合物； (4) 10-40重量份的表面活性剂，表面活性剂选自吐温80、司盘60、卵磷脂； (5) 5-30重量份的助表面活性剂，助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400 的一种或它们的混合物； (6) 30-70重量份的水相，水相选自纯化水、pH6. 8或7. 4的缓冲液。
2. -种制备权利要求书1所述的药物微乳溶液，其特征在于，该溶液含有： (1) 1-3重量份的药物，药物选自阿昔洛韦； (2) 0. 5-1. 5重量份的正电荷脂质。脂质选自硬脂酰胺； (3) 5-8重量份的油相，油相选自中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、植物油中的一种或它们 的混合物； (4) 20-30重量份的表面活性剂，表面活性剂选自吐温80、司盘60中的一种或它们的混 合物； (5) 10-20重量份的助表面活性剂，助表面活性剂选自甘油、聚乙二醇400的一种或它 们的混合物； (6) 40-60重量份的水相，水相pH7. 4的磷酸缓冲液。
3. -种制备权利要求书2所述的药物微乳溶液，其特征在于，该溶液含有： (1) 2重量份的药物，药物选自阿昔洛韦； (2) 1重量份的正电荷脂质。脂质选自硬脂酰胺； (3) 7重量份的油相，油相选自中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、植物油中的一种或它们的 混合物； (4) 25重量份的表面活性剂，表面活性剂选自吐温80、司盘60中的一种或它们的混合 物； (5) 15重量份的助表面活性剂，助表面活性剂选自甘油、聚乙二醇400的一种或它们的 混合物； (6) 50重量份的水相，水相选自pH7. 4的磷酸缓冲液。
4. 一种权利要求1-3所述药物微乳溶液的制备方法，其制备步骤：1)取药物、表面活性 齐U、油相加热至60°C -80°C，至溶解；2)另取助表面活性剂加入至水相溶解；3)持续搅拌条 件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
5. 权利要求1-4所述的药物微乳溶液，其微乳液滴表面带有正电荷。
6. 权利要求1-4所述的药物微乳溶液，可进一步制备成微乳凝胶剂，该微乳凝胶剂含 有： (1) 40-60重量份的药物微乳溶液 (2) 0. 5-3重量份的亲水凝胶基质，亲水凝胶基质选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆 941 (3) 0. 01-0. 03重量份的抑菌剂，抑菌剂选自硫柳汞。 (4) 40-60重量份的水相，水相选自纯化水、pH6. 8或7. 4的缓冲液。
7. 权利要求5所述的药物微乳凝胶剂，该微乳凝胶剂含有： (1) 50重量份的药物微乳溶液 (2) 2重量份的亲水凝胶基质，亲水凝胶基质选自卡波姆940 ; (3) 0. 02重量份的抑菌剂，抑菌剂选自硫柳汞。 (4) 48重量份的水相，水相选自7. 4的缓冲液。
8. -种权利要求5-6所述药物微乳凝胶剂的制备方法，其制备步骤：取亲水凝胶基质 加入至水相，充分溶胀，加入抑菌剂、药物微乳溶液，混合均匀，即得。
【文档编号】A61K47/44GK104107162SQ201310140227
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2013年4月19日
【发明者】付劼, 王晶 申请人:江苏知原药业有限公司