一种pH敏感型复合药物载体材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种pH敏感型复合药物载体材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]pH敏感型聚合物载体材料能够感知病灶处酸碱度信号并产生响应，实现对药物的pH敏感型靶向控制释放，因此，pH敏感型聚合物载体材料在医药领域具有诱人的应用前景，吸引了研宄人员越来越多的目光。中国专利CN103214635A公开的pH敏感型超疏水三嵌段共聚物对不同PH环境有灵敏的响应性，包覆抗癌药物喜树碱之后，在模拟肿瘤部位载体可产生响应而释放喜树碱。中国专利CN101708335A公开的一种pH敏感树枝状聚合物可用于包裹抗肿瘤药物，在体内具有很强的pH敏感性能，到达肿瘤部位后可以产生快速响应。然而由于病灶处的异常酸碱度信号在短时间内很难通过机体的自我修复回归正常水平，当PH敏感型聚合物载体材料感知病灶处异常酸碱度信号后，会长时间处于响应状态，导致局部药物快速积累，甚至由于药物的蓄积而引发严重的副作用，极大的限制了其临床应用。硼酸盐生物玻璃是一类新近开发的生物活性玻璃，作为骨修复材料具有诸如生物活性高、可完全降解、良好的骨传导和骨诱导等许多性能。有关文献报道硼酸盐玻璃降解过程中释放出的离子可以使得局部微环境形成弱碱性，因而将其制备成药物载体后，可在释药的过程中调节病灶处的异常酸碱度信号。因此，结合PH敏感型聚合物材料以及硼酸盐玻璃的特性，从材料设计的角度出发，可将硼酸盐玻璃与某些PH敏感型聚合物材料复合，使得硼酸盐玻璃成为病灶处酸碱度的调节剂，在释药过程中调节微环境的酸碱度，进而反馈调控PH敏感型聚合物构象变化而实现“打开”、“关闭”效果，即使得载体材料释药一定时间后自行停止或减缓释药，控制药物释放程度，待重新感知到响应信号后再次释药，实现载体的自身反馈调节作用，达到药物缓控释效果。
[0003]此外，硼酸盐玻璃作为药物载体时，由于其主要依靠与药物机械混合进行载药，因而其药物负载能力较差，存在初期爆发性释放以及缓释周期短等缺点，即使利用生物可降解高分子材料对其包覆，依然存在着药物突释的现象，极大的限制了其临床应用。多孔结构磷酸盐药物载体材料具有良好的药物负载性能和缓释效果，有关文献报道利用硼酸盐玻璃原位转化法可制备出多孔羟基磷灰石微球，作为人重组骨发生蛋白2(rhBMP-2)的载体，其体外缓释周期可达到30天以上且无明显突释现象。因此利用原位转化法，在玻璃表面转化生成具有一定厚度的多孔磷酸盐材料，利用其对药物进行负载，在改善药物负载能力和缓释效果方面具有重要意义。
[0004]因此，将表面为磷酸盐材料的硼酸盐玻璃微球作为复合药物载体无机部分进行药物负载，将某些具有PH敏感特性的聚合物材料作为复合药物载体有机部分包覆在微球表面，综合利用核壳结构硼酸盐玻璃微球和PH敏感型聚合物的特性，是一种改善载体药物负载性能和缓控释效果的理想途径。
【发明内容】
[0005]针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种基于硼酸盐玻璃微球的pH敏感型复合药物载体材料，其中P-bg微球为复合药物载体材料的无机部分，pH敏感型聚合物作为复合药物载体的有机部分，对微环境的酸碱度变化做出及时响应，将盐酸万古霉素等药物装载到P-bg微球中，并利用pH敏感型聚合物对P-bg微球进行包覆，制备复合药物载体，实现药物的缓控释效果，并用于骨缺损治疗。
[0006]本发明的另一个目的是提供一种上述pH敏感型复合药物载体材料的制备方法。
[0007]为了实现上述目的，本发明的技术方案如下:
[0008]一种pH敏感型复合药物载体材料，由以下质量百分含量的组分制成:
[0009]核壳结构硼酸盐玻璃微球(P-bg)70?90wt%，
[0010]pH敏感型聚合物9?27wt %，
[0011]药物I ?3wt%。
[0012]所述核壳结构硼酸盐玻璃微球是由以下质量百分含量的组分制成:
[0013]多孔磷酸盐壳层材料(P)40?70wt%，
[0014]硼酸盐玻璃内核材料(bg)30?60wt%。
[0015]所述核壳结构硼酸盐玻璃微球的尺寸为100?150 μπι。
[0016]所述pH敏感型聚合物为阳离子型聚合物，其通常含有可在弱酸性条件下产生质子化、而在弱碱性条件下产生去质子化的氨基基团，如壳聚糖(CS)及其接枝共聚物、组氨酸(His)接枝共聚物以及聚甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯(PDMAMEA)接枝共聚物等。
[0017]所述药物为盐酸万古霉素、重组人骨形态发生蛋白2(rhBMP_2)或替考拉丁等骨疾病治疗用药物。
[0018]一种上述pH敏感型复合药物载体材料的制备方法，包括以下步骤:首先将质量百分含量为I?3被％的药物装载入质量百分含量为70?90wt%的核壳结构硼酸盐玻璃微球中；然后将载有药物的核壳结构硼酸盐玻璃微球与质量百分含量为9?27被％的pH敏感型聚合物溶液混合均匀，最后干燥得到PH敏感型复合药物载体材料。
[0019]所述药物在核壳结构硼酸盐玻璃微球中的装载量为10?1000 μ g/g?
[0020]所述核壳结构硼酸盐玻璃微球与pH敏感型聚合物溶液的固液比为(I?5)/10 (g/ml) ο
[0021]所述核壳结构硼酸盐玻璃微球的制备方法包括以下步骤:将质量比为(I?5):(I?5): (14?21)的Na2C03、CaCO3和H 3B03充分混合，在温度为1100?1150°C的条件下加热熔融30?40min，将熔化的玻璃液淬冷制得硼酸盐玻璃，破碎后获得粒径为100?150 μ m的玻璃颗粒，利用火焰喷球法将玻璃颗粒制成玻璃微球(NCB玻璃微球)，将玻璃微球加入到浓度为0.10?0.25mol/L、pH为9.0?9.5的磷酸盐溶液中，玻璃微球与磷酸盐溶液的比例为(I?3)/100(g/mL)，在温度为25?40°C的条件下浸泡3?12h，然后移去浸泡液，用去离子水清洗三次，再用无水乙醇清洗一次，在温度为60?90°C的条件下干燥12?24h，最后将干燥后的微球置于温度为300?500°C的条件下煅烧2?3h，制得核壳结构硼酸盐玻璃微球。
[0022]所述火焰喷球法包括以下步骤:将所获得的粒径为100?150 μ m的玻璃颗粒放入振荡给料器中，以一定频率将玻璃颗粒送入丁烷火焰并随火焰飘落在收集器皿中；将所收集的颗粒再次送入振荡给料器中，如此重复操作3?5次，直至在光学显微镜视野范围内，90?100%的玻璃颗粒均形成球体即可。
[0023]所述磷酸盐为1(2即04或Na ,04等。
[0024]所述药物装载入核壳结构硼酸盐玻璃微球中包括以下步骤:将药物溶于磷酸盐缓冲溶液中，制成浓度为(0.01?50)g/L的水相溶液；在O?4°C的环境中，将核壳结构硼酸盐玻璃微球按(I?5)/100(g/mL)的比例浸泡于上述药物的水相溶液中，将其置于真空环境下，保持真空度0.001?0.1Mpa, 30?60min后取出，用磷酸盐缓冲溶液冲洗微球，经冷冻干燥后得到载有药物的核壳结构硼酸盐玻璃微球。
[0025]所述pH敏感型聚合物溶液(以壳聚糖及其接枝共聚物为例)的制备方法包括以下步骤:
[0026]将壳聚糖溶于浓度为0.5?lmol/L的乙酸溶液中，搅拌I?3h制备20?30g/L壳聚糖/乙酸混合溶液；然后将β -甘油磷酸二钠溶于去离子水中，搅拌制备500?560g/L的β -甘油磷酸二钠溶液；最后将制备的壳聚糖/乙酸混合溶液与β -甘油磷酸二钠溶液按(7?9):1的体积比混合制备pH敏感型聚合物溶液，置于O?4°C的冰箱冷藏备用；
[0027]或:将壳聚糖、冰醋酸和去离子水按比例为(I?2)/3/100(g/ml/ml)混合加热搅拌使其完全溶解，通N2时间为15?30min置换出空气，升温至50?60°C后在氮气保护下按(I?5)/4(mL/mL)的比例依次加入浓度为0.010?0.015g/mL硝酸铈铵溶液和甲基丙烯酸N，N- 二甲氨基乙酯单体，甲基丙烯酸N，N- 二甲氨基乙酯单体与壳聚糖的比例为(I?8)/I (mL/g)，恒温反应5?7h，反应结束后冷却至室温，在丙酮中沉淀得到粗产物，将粗产物在丙酮中回流5?1h以除去聚甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯均聚物，最后置于40?50°C真