空烘箱中干燥至恒重得到纯接枝共聚物，将接枝共聚物溶于浓度为0.5?lmol/L的乙酸溶液中，浓度为20?30g/L，磁力搅拌12?24h，得到pH敏感型聚合物溶液。
[0028]所述干燥是在温度为35?45 °C的条件下真空干燥5?1h或在温度为-21?-10°C的条件下冷冻干燥3?24h。
[0029]与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果:
[0030]1、本发明所制备的pH敏感型复合药物载体材料具有良好的药物缓释性能，P-bg微球因其多孔壳层对药物具有较好的负载能力和缓释作用，包覆PH敏感型聚合物后，进一步提高了复合药物载体的缓释性能。
[0031]2、本发明所制备的pH敏感型复合药物载体材料可以在释药过程中调节病灶处酸碱度信号，进而调控载体PH敏感型聚合物的构象变化而实现“打开”、“关闭”效果，从而实现药物的缓控释效果。
[0032]3、本发明所制备的pH敏感型复合药物载体材料归属于一种新型药物缓释系统，该药物缓释系统利用载体材料本身在释药过程中的降解作用，改变环境的刺激信号，进而反馈调节载体的释药过程，实现载体自身反馈调节作用。
[0033]4、本发明所制备的pH敏感型复合药物载体材料具有良好的生物活性和生物降解性能，可用于制备骨填充物，用于骨组织修复。
[0034]5、本发明所制备的pH敏感型复合药物载体材料，利用多孔磷酸盐壳层材料部分进行药物负载，而硼酸盐玻璃部分则作为微环境酸碱度的调节剂，在释药过程中调节微环境pH值。
【附图说明】
[0035]图1为本发明实施例的NCB玻璃微球的光学显微图片。
[0036]图2为本发明实施例的核壳结构硼酸盐玻璃微球的扫描电镜图片。
[0037]图3为本发明实施例的核壳结构硼酸盐玻璃微球中多孔磷酸盐壳层的扫描电镜图片。
[0038]图4为本发明实施例的pH敏感型复合药物载体的扫描电镜图片。
[0039]图5为本发明实施例的PBS浸泡液pH值随复合药物载体浸泡时间的变化曲线示意图。
[0040]图6为本发明实施例的载盐酸万古霉素pH敏感型复合药物载体缓释曲线示意图。
[0041]图7为本发明实施例的pH敏感型复合药物载体的缓控释机理示意图。
【具体实施方式】
[0042]下面结合附图所示实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0043]以下所用的火焰喷球法包括以下步骤:将所获得的粒径为100?150 μ m的玻璃颗粒放入振荡给料器中，将玻璃颗粒送入丁烷火焰并随火焰飘落在收集器皿中；将所收集的颗粒再次送入振荡给料器中，如此重复操作3?5次，直至在光学显微镜视野范围内，90?100 %的玻璃颗粒均形成球体即可。
[0044]以下实施例中@符号表示利用pH敏感型聚合物材料对核壳结构硼酸盐玻璃微球进行包覆。
[0045]实施例1
[0046]载盐酸万古霉素pH敏感型CS@P-bg复合药物载体材料的制备过程如下:(I) P-bg微球的制备:称取21.20gNa2C03、20.02gCaC0jP 74.20gH 3B03粉料，于研钵中充分混合。将混合的粉料置于铂金坩祸中，在1150°C的硅碳棒高温炉中，加热熔融30min。将熔化的玻璃液淬冷于冷钢板上，制得硼酸盐玻璃。将玻璃块破碎后，获得粒径为100?150 μ m的玻璃颗粒，利用火焰喷球法将玻璃颗粒制成玻璃微球，如图1所示，图1为本发明实施例的NCB玻璃微球的光学显微图片。称取Ig玻璃微球，加入到10ml浓度为0.20mol/L, pH为9.0的K2HPO4溶液中，静置于37°C恒温箱中，浸泡3h后，微球失重率约为30%左右，微球内部剩余硼酸盐玻璃含量约为60%左右，然后移去浸泡液，用去离子水清洗三次，再用无水乙醇清洗一次，置于60°C烘箱中干燥24h，最后将干燥后的微球置于300°C煅烧2h，制得P_bg微球。
[0047](2)盐酸万古霉素在P-bg微球中的装载:为了验证复合材料的药物缓释性能，将盐酸万古霉素装载到P-bg微球上。具体方法为:将盐酸万古霉素溶于磷酸盐缓冲溶液中，制成浓度为lg/L的水相溶液；将Ig P-bg微球样品浸泡于50mL盐酸万古霉素的水相溶液中，将其置于真空环境下，保持真空度0.05Mpa左右，使盐酸万古霉素溶液在压力作用下扩散进入P-bg微球的多孔表面及其内部，60min后取出，用PBS磷酸盐缓冲溶液冲洗微球，经冷冻干燥后保存备用，盐酸万古霉素在P-bg微球中的装载量约为10mg/g。
[0048](3)壳聚糖包覆溶液的制备:将壳聚糖溶于浓度为lmol/L的乙酸溶液中，磁力搅拌Ih至溶液澄清，制备20g/L的壳聚糖/乙酸混合溶液；然后，将β -甘油磷酸二钠溶于去离子水中，磁力搅拌至溶液澄清透明，制备560g/L的β -甘油磷酸二钠盐溶液；最后，将制备的壳聚糖/乙酸溶液与β -甘油磷酸钠溶液按9:1的体积比混合，制备壳聚糖包覆溶液，并置于4°C的冰箱冷藏备用。
[0049](4)载万古霉素pH敏感型CS@P-bg复合药物载体材料的制备:将载有盐酸万古霉素的p-bg微球与上述壳聚糖包覆液以固液比l/5(g/mL)混合并摇匀，然后将其置于真空干燥箱中，37°C干燥6h，即可制得载盐酸万古霉素pH敏感型复合药物载体材料。
[0050]本发明所制备的NCB玻璃微球光学显微照片如图1所示，图1为本发明实施例的NCB玻璃微球的光学显微图片，由图1可知，NCB玻璃微球呈规则的球形，直径约为100 μπι。本发明所制备的P-bg微球的扫描电镜结果如图2所示，图2为本发明实施例的核壳结构硼酸盐玻璃微球的扫描电镜图片，由图2可知，微球均由多孔磷酸盐壳层和硼酸盐玻璃内核构成。P-bg微球球壳的扫描电镜结果如图3所不，图3为本发明实施例的核壳结构硼酸盐玻璃微球中多孔磷酸盐壳层的扫描电镜图片。由图3可知，微球球壳由纳米尺寸的球状颗粒组成且呈多孔结构。本发明所制备的CS@P-bg复合药物载体的扫描电镜结果如图4所示，图4为本发明实施例的pH敏感型复合药物载体材料的扫描电镜图片。由图4可知，复合药物载体由PH敏感型聚合物膜、多孔磷酸盐壳层以及硼酸盐玻璃内核构成。测试CS@P-bg复合药物载体对微环境酸碱度的影响，结果如图5所示，图5为本发明实施例的PBS浸泡液的PH值随pH敏感型复合药物载体材料浸泡时间的变化曲线示意图。由图5可知，本发明所制备的CS@P-bg复合药物载体对环境pH具有良好的调控作用，浸泡24h后，溶液pH由6.0升至8.5。测试载万古霉素CS@P-bg复合药物载体在弱酸性环境下(pH = 6.0)的药物缓释性能，结果如图6所示，图6为本发明实施例的载盐酸万古霉素pH敏感型复合药物载体材料的体外缓释曲线示意图。由图6可知，复合药物载体的缓释周期可达2周左右，表现出良好的药物缓控释效果。本发明所制备的CS@P-bg复合药物载体缓控释原理如图7所示，图7为本发明实施例所制备的pH敏感型复合药物载体材料的药物缓控释原理示意图。由图7可知，本发明所制备的基于硼酸盐玻璃微球的pH敏感型复合药物载体材料可以在释药过程中调节环境pH信号，进而调控pH敏感型聚合物的构象变化而实现载体的“打开”、“关闭”效果，即载体自身反馈调节作用，从而实现药物的缓控释效果，其具体过程如下:当复合药物载体感受到病灶处弱酸性疾病信号后，载体表面聚合物由于质子化作用呈溶胀状态，药物从微球表面多孔壳层处加速释放；与此同时，微球内部硼酸盐玻璃产生降解并逐渐调控病灶处酸碱度，当病灶处酸碱度信号被硼酸盐玻璃调节到一定程度后，载体表面聚合物由于去质子化作用呈收缩状态，阻碍药物释放，同时硼酸盐玻璃降解变缓；由于病变在短时间内难以至治愈，因此将持续产生疾病信号，当环境酸碱度再次恢复到疾病信号状态，复合药物载体表面聚合物感受到疾病信号后会再次产生质子化作用并呈溶胀状态，药物加速释放，与此同时硼酸盐玻璃降解变快，如此循环响应直至药物完全释放，既满足了 pH敏感型药物释放的要求，又有效地调控了药物的释放速度。
[0051]实施例2
[0052]载rhBMP-2pH敏感型CS@P_bg复合药物载体材料的制备过程如下:
[0053](I)P-bg 微球的制备:称取 21.20gNa2C03、20.02gCaC03和 74.20gH 003粉料，于研钵中充分混合。将混合的粉料置于铂金坩祸中，在1150°