嵌段共聚物、其制备方法与水凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及高分子材料技术领域，尤其涉及嵌段共聚物、其制备方法与水凝胶及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 水凝胶是一类具有交联网络结构的聚合物，其能够吸收并保有大量水分。温度敏 感型水凝胶是一类对温度变化敏感的高分子材料，如果能够控制水凝胶的相转变温度在人 体体温附近，则该温度敏感水凝胶可制备成适合于生物医学应用的可注射性水凝胶。例如， 在低于人体体温时，温度敏感可注射性水凝胶以溶液状态存在，可以很好的与药物、多肽、 蛋白质、细胞或生物活性物质混合；当注入到人体内部后，由于温度的变化，温度敏感可注 射性水凝胶会迅速发生溶液-凝胶的转变形成水凝胶，如此在形成水凝胶的过程中，混合 在其中的药物或生物活性物质被包埋在水凝胶内部，然后通过扩散或水凝胶自身的降解缓 慢释放，从而达到长效缓释的目的。这类温度敏感型水凝胶注射前为溶液状态，流动性好， 方便注射，且适合于任意形状的创口，可以和伤口很好的贴合。另外，温度敏感型水凝胶注 射过程中不会造成新的创口，易于被患者接受，近年来被广泛用于生物医学领域的研究中， 尤其在蛋白质和多肽类药物的缓控释给药系统中的应用引起了众多药学研究者的关注，也 可以作为体内原位组织培养的支架材料。
[0003] 可注射型温度敏感水凝胶具有流动性好、使用方便、释药缓慢、持久时间长的特 点，而且对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性和较好的重现性，容易合 成，因此近年来受到广泛关注。尤其是具有快速可逆回复特性的温度敏感水凝胶在生物医 学应用中具有独特的优势。然而，目前国际上主要研究的可注射型温度敏感水凝胶仍存在 许多局限性。例如，加拿大多伦多大学Yu-LingCheng等在2001年报道了一种聚乙二醇-聚 (N-异丙基丙烯酰）（PEG-PNIPAAm)嵌段共聚物水凝胶，其具有可逆温度敏感性能，但这种 基于PNIPAAm的温度敏感水凝胶在体内不能降解，而且其聚合单体具有毒性、致瘤性、致畸 性等副作用，因而这类材料在体内的应用受到限制。另外，美国犹他大学SungWanKim等 在Nature杂志上报道了一种可注射型聚乙二醇-聚（L-乳酸）嵌段共聚物温度敏感水凝 胶，该材料具有良好的体内生物降解性能，但是其降解产物为乳酸等小分子化合物，局部过 高浓度的乳酸会引起炎性反应，另外，该凝胶形成后，难以实现短时间内凝胶可逆转变成溶 液状态，因而该材料的应用也受到一定的限制。
【发明内容】
[0004] 本发明解决的技术问题在于提供一种嵌段共聚物，本申请提供的嵌段共聚物可形 成温度敏感性水凝胶，且水凝胶具有优良的可逆回复性。
[0005] 有鉴于此，本申请提供了一种嵌段共聚物，包括具有式（I)结构或具有式（II) 结构的第一嵌段和具有式（III)结构的第二嵌段；
[0006]
[0007]其中，10 彡m彡 227;
[0008] 10 彡η彡 226 ;
[0009] 3 ^q^ 150〇
[0010] 优选的，所述第二嵌段数均分子量占所述嵌段共聚物总数均分子量的30 %~ 80%〇
[0011] 优选的，15彡m彡150,5彡q彡35。
[0012] 本申请还提供了一种嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
[0013] 将具有式（IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与具有式（V)结构的端氨基化 的聚乙二醇中的一种与γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐进行聚合反应， 得到嵌段共聚物；
[0014]
[0015] 其中，10 彡m彡 227 ;10 彡η彡 226。
[0016] 优选的，所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚与端氨基化的聚乙二醇中的一种与 γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯-Ν-羧酸内酸酐的摩尔比为1 : (3~150)。
[0017] 优选的，所述γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯-Ν-羧酸内酸酐按照以下方法制 备：
[0018] 将L-谷氨酸和二乙二醇乙醚进行酯化反应，得到γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸 醋；
[0019] 将所述γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯与双（三氯甲基）碳酸酯进行缩合反应， 得到γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯-Ν-羧酸内酸酐。
[0020] 本申请还提供了一种水凝胶，包括上述方案所述的或上述方案所制备的嵌段共聚 物与溶剂。
[0021] 优选的，所述水凝胶中所述嵌段共聚物的含量为2wt%~30wt%。
[0022] 优选的，所述溶剂为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
[0023] 本申请还提供了一种水凝胶的制备方法，包括：
[0024] 将上述方案所述的或上述方案所制备的嵌段共聚物与溶剂混合后，得到嵌段共聚 物溶液；
[0025] 将所述嵌段共聚物溶液放置于恒温水浴中，得到水凝胶。
[0026] 本申请提供了一种嵌段共聚物，其包括具有式（I)结构或式（II)结构的第一 嵌段和具有式（III)结构的第二嵌段；所述嵌段共聚物中第一嵌段作为亲水链段，具有良好 的亲水性，第二嵌段的亲疏水性可调节，可随着温度的变化快速发生亲疏水的转变；本申请 所述嵌段共聚物由于含有第一嵌段与第二嵌段，其形成的溶液在低温时为透明水溶液，流 动性好，随着温度的升高，嵌段共聚物由亲水状态向疏水状态转变，嵌段共聚物之间发生聚 集，从而形成水凝胶，温度降低后，嵌段共聚物会发生由疏水状态向亲水状态的转变，因此， 本申请提供的嵌段共聚物的成凝胶行为可逆。另外，本申请提供的嵌段共聚物的第一嵌段 和第二嵌段均具有不同的聚合度，可以得到不同分子量的嵌段共聚物，从而形成具有不同 相变温度的温度敏感型水凝胶；且可以通过调节第二嵌段的长度，调节其形成的温度敏感 型水凝胶的相变温度。本发明提供的温度敏感型水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解 性，降解产物为聚乙二醇和L-谷氨酸，可以通过肾脏直接排除体外，对人体无害。
【附图说明】
[0027] 图1为本发明实施例3制备的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；
[0028] 图2为本发明实施例7制备的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；
[0029] 图3为本发明实施例9制备的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；
[0030] 图4为本发明实施例2得到的不同浓度的嵌段共聚物溶液随温度变化的相图；
[0031] 图5为本发明实施例3得到的不同浓度的嵌段共聚物溶液随温度变化的相图；
[0032] 图6为本发明实施例8得到的不同浓度的嵌段共聚物溶液随温度变化的相图；
[0033] 图7为本发明实施例9得到的不同浓度的嵌段共聚物溶液随温度变化的相图；
[0034] 图8为本发明实施例8得到的嵌段共聚物溶液在不同温度下的形态变化照片。
【具体实施方式】
[0035] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。
[0036] 本发明实施例公开了一种嵌段共聚物，包括具有式（I)结构或式（II)结构的 第一嵌段和具有式（III)结构的第二嵌段；
[0037]
[0038] 其中，10 彡m彡 227;
[0039] 10彡η彡 226 ;
[0040] 3 ^q^ 150〇
[0041] 本申请所述嵌段共聚物中的第一嵌段中m、η为聚合度，作为优选方案， 15彡m彡150,15彡η彡120,所述第二嵌段中，q为聚合度，作为优选方案，5彡q彡35。
[0042] 所述嵌段共聚物中第一嵌段作为亲水链段，具有良好的亲水性，第二嵌段具有可 调节的亲疏水性，可以随温度变化快速发生亲疏水的转变。本申请所述第二嵌段的数均分 子量占所述嵌段共聚物总数均分子量的30 %~80 %，更优选为30 %~75 %，在实施例中， 更优选为35%~70%。本申请所述嵌段共聚物中第二嵌段的含量决定了由嵌段共聚物形 成的溶液发生凝胶转变的性能，但第二嵌段含量多的嵌段共聚物会使嵌段共聚物溶液的成 凝胶温度较低。
[0043] 本申请还提供了一种嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
[0044] 将具有式（IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与具有式（V)结构的端氨基化 的聚乙二醇中的一种与γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐进行聚合反应， 得到嵌段共聚物；
[0045]
[0046]其中，10 彡m彡 227 ;10 彡η彡 226。
[0047] 按照本发明，为了使嵌段聚合物中的所述聚乙二醇单甲醚与所述聚乙二醇中的一 种与所述γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯-Ν-羧酸内酸酐反应充分，所述嵌段共聚物的 制备过程具体为：
[0048] 将具有式（IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚和具有式（V)结构的端氨基化 的聚乙二醇中的一种溶于第一有机溶剂，得到第一溶液；
[0049] 将γ-乙氧基二乙二醇-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶于第二有机溶剂，得到第 二溶液；
[0050] 将所述第一溶液与第二溶液混合后发生聚合反应，得到嵌段共聚