施例2中详细描述了有关内容。
[0021] 为了获得适宜的胶凝温度，本发明处方中需加入胶凝温度调节剂，优选泊洛沙姆 188(Poloxamer 188)，商品名为普朗尼克F68(Pluronic F68)。当泊洛沙姆407浓度为 18%~20% (重量百分比，w/w)时，泊洛沙姆188用量占凝胶总重的1%~14% (重量百 分比，w/w)，可使胶凝温度升高至30°C~35°C，优选用量占凝胶总重的1 %~6% (重量百 分比，w/w)，可使胶凝温度升高至31. 5°C~32. 8°C，本发明的实施例3中详细描述了有关内 容。
[0022] 本发明所述凝胶中含有pH调节剂。正常生理状态下女性阴道的pH值为4. 2-4. 6， 精液的pH值为7. 7-8. 2。阴道的酸性环境形成天然的保护屏障，能够有效的抵御性传播疾 病。本发明通过体外杀精实验证实，在pH 4和pH 5的环境下凝胶的杀精效果明显增强。综 合考虑正常生理状态下女性阴道的pH值，本发明将凝胶处方的pH值设定为pH 3. 5~6. 5， 优选pH 4. 0~5. 0。
[0023] 本发明中，调节pH的缓冲体系选自磷酸盐或磷酸氢盐、碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬 酸盐和硼酸盐，其浓度为6mmol/L~1500mmol/L，浓度优选为15mmol/L~60mmol/L ;所述 pH调节剂同时还起到调节渗透压的作用，本发明的实施例4中详细描述了有关内容。
[0024] 本发明所述凝胶中含有保湿剂，选自甘油和聚乙二醇（PEG)，其中，甘油的浓度占 凝胶总重的0.1%~5% (重量百分比，w/w)，优选1%~3% (重量百分比，w/w)。甘油浓 度超过凝胶总重的6% (重量百分比，w/w)会影响凝胶的温度敏感性，导致其失去胶凝能 力；聚乙二醇优选聚乙二醇400,其浓度占凝胶总重的0· 1%~4% (重量百分比，w/w)，优 选0.5%~2% (重量百分比，w/w)。聚乙二醇400浓度超过凝胶总重的5% (重量百分 比，w/w)会影响凝胶的温度敏感性，导致其失去胶凝能力，本发明的实施例5中详细描述了 有关内容。
[0025] 本发明所述凝胶中含有抑菌剂，选自苯酚、苯甲醇、尼泊金酯、苯扎氯铵和苯扎溴 铵，其浓度为凝胶总重的0.001 %~0.5% (重量百分比，w/w)，优选0.01 %~0.2% (重量 百分比，w/w)，本发明的实施例6中详细描述了有关内容。
[0026] 本发明的优点在于，利用泊洛沙姆水溶液的温度敏感性质及不同型号泊洛沙姆的 组合，制备壬苯醇醚的阴道用避孕凝胶制剂，使其能够在室温条件下以液体状态给药并在 阴道黏膜表面形成凝胶。该制剂兼有避孕与润滑作用，使用方便，并且能够延缓壬苯醇醚释 放，降低其黏膜刺激性，改善患者的顺应性，同时延长壬苯醇醚在阴道内的滞留时间，降低 用药频次。
【附图说明】
[0027] 图1 :实施例10中凝胶和溶液局部给药后，小鼠阴道内荧光滞留曲线。
[0028] 图2 :实施例11中凝胶和溶液局部给药后，大鼠阴道内放射性同位素滞留曲线。
【具体实施方式】
[0029] 以下为本发明的实施例。给出具体实施例的目的是为了进一步阐明本发明，但并 不限制其保护范围。
[0030] 实施例1泊洛沙姆407溶液的胶凝温度
[0031] 以泊洛沙姆407为凝胶基质，考察不同浓度泊洛沙姆407溶液的胶凝温度。用冷 法配制17%~21.5% (重量百分比，w/w)的不同浓度的F127溶液，待其充分溶胀后，用试 管倒置法测定胶凝温度。取样品4~5滴于已在各温度点预热15分钟的10ml圆底具塞玻 璃试管中，保持恒温2分钟后，应呈凝固状或黏稠状；再将其置于冷水浴中，2分钟后呈液体 状。以形成凝胶的最低温度作为胶凝温度。
[0032] 表1.不同浓度泊洛沙姆407溶液的胶凝温度
[0033]
[0034] 17%的泊洛沙姆407溶液不具备形成凝胶的性能，如表1所示，随着泊洛沙姆407 的浓度从17%增加至21. 5%，溶液的胶凝温度从36. 5°C逐渐下降至21. 5°C。
[0035] 实施例2壬苯醇醚对泊洛沙姆407溶液胶凝温度的影响
[0036] 配制浓度为18 % (重量百分比，w/w)的泊洛沙姆407溶液，分别载入1 %~4%的 壬苯醇醚，试管倒置法测定胶凝温度。如表2所示，随着壬苯醇醚的浓度提高，胶凝温度不 断降低，含4%壬苯醇醚处方的胶凝温度为27°C。
[0037] 在浓度为18%~21% (重量百分比，w/w)的泊洛沙姆407溶液中分别载入4%壬 苯醇醚，用试管倒置法测定胶凝温度。如表2所示，各浓度的泊洛沙姆407溶液载入4%的 壬苯醇醚后，胶凝温度呈下降趋势，平均下降4°C左右。
[0038] 表2.壬苯醇醚对泊洛沙姆407溶液胶凝温度的影响
[0039]
[0040]
[0041] 因此，单独应用泊洛沙姆407制备含有壬苯醇醚的温度敏感型凝胶，无法获得适 宜的胶凝温度。
[0042] 实施例3泊洛沙姆188对胶凝温度的影响
[0043] 以18%泊洛沙姆407和4%壬苯醇醚的处方为基础，加入浓度1%~14% (重量 百分比，w/w)的泊洛沙姆188,采用试管倒置法考察胶凝温度。
[0044] 加入泊洛沙姆188的浓度在1 %~5 %之间时，胶凝温度基本保持在31°C。然后随 着加入泊洛沙姆188的比例增大，胶凝温度不断地提高，含11%泊洛沙姆188样品的胶凝温 度为35°C，随后开始逐渐下降，含14%泊洛沙姆188的样品胶凝温度下降到30°C。
[0045] 表3.泊洛沙姆188对溶液胶凝温度的影响
[0046]
Ο
[0047] 实施例4缓冲盐对凝胶pH和胶凝温度的影响
[0048] 分别配制浓度为1500mmol/L的磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐缓冲溶液，用 盐酸调节口!1值至4.0后稀释至1000、500、150、100、60、30、15和6臟〇1/1。利用上述缓冲溶 液制备含有壬苯醇醚的泊洛沙姆凝胶，分别测定凝胶的pH和胶凝温度。
[0049] 浓度为1500mmol/L的缓冲盐使凝胶强度降低。缓冲盐浓度为15mmol/L~60mmol/ L时可以获得足够的缓冲能力，凝胶的pH值稳定在3. 5~6. 5之间，并且对胶凝温度没有 影响。浓度为30mmol/L~60mmol/L的缓冲盐可使凝胶的pH值稳定在4. 0~5. 0之间。
[0050] 实施例5保湿剂对胶凝温度的影响
[0051] 在壬苯醇醚的泊洛沙姆凝胶处方中分别加入浓度为0. 1%~10% (重量百分比， w/w)的甘油和聚乙二醇（PEG)作为保湿剂。
[0052] 甘油浓度超过处方总重的6 %会影响凝胶的温度敏感性，导致其失去胶凝能力。甘 油的浓度占处方总量的〇. 1%~5% (重量百分比，w/w)时，泊洛沙姆溶液仍然能够形成胶 凝，特别是甘油温度为1%~3% (重量百分比，w/w)时，对胶凝温度和凝胶强度等性质几 乎没有影响。
[0053] 聚乙二醇优选聚乙二醇400,其浓度超过处方总重的5%会影响凝胶的温度敏感 性，导致其失去胶凝能力。聚乙二醇400的浓度占处方总量的0.1%~4% (重量百分比， w/w)时，泊洛沙姆溶液仍然能够形成胶凝，特别是聚乙二醇400浓度为0. 5%~2% (重量 百分比，w/w)时，对胶凝温度和凝胶强度等性质几乎没有影响。
[0054] 实施例6抑菌剂对胶凝温度的影响
[0055] 在壬苯醇醚的泊洛沙姆凝胶处方中分别加入浓度为0. 001%~0. 5% (重量百 分比，w/w)的苯酸、苯甲醇、尼泊金酯、苯扎氯铵和苯扎溴铵作为抑菌剂。上述抑菌剂在 0.001 %~0.5% (重量百分比，w/w)浓度范围内对胶凝温度和凝胶强度等性质没有影响， 特别是在0.01 %~0.2% (重量百分比，w/w)浓度范围内抑菌效果良好。<