一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病 于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计， 全球精神分裂症的终身患病率大概为3. 8%。~8. 4%。。美国的研究显示，终身患病率高达 13%。，每年新发病例，及年发病率大概为0. 22%。。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断 的服用抗精神分裂症药物。多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性， 具体表现在：（1)疗效有局限性，不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果，
[2] 不良反应相对较大，（3)不能全面治疗病态的所有症状，仅对阳性症状效果好，对核心的 阴性症状作用微小，（4)患者的特殊性，用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物 领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药 次数，提高患者的顺应性。
[0003]第3代抗精神病药阿立哌唑（aripiprazole)的出现，在提高疗效、降低副作用方 面有了很大的进展。阿立哌唑（aripiprazole)是一种二氢喹啉酮类抗精神病药。它在化 学结构式和药理作用机制上均不同于其他抗精神病药，是继第1代抗精神病药（FGA)、第2 代抗精神病药（SGA)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称 之为"第3代抗精神病药（TGA) "。阿立哌唑不但能部分激动多巴胺D2受体使多巴胺信号 达到稳定正常水平，而且也是5 -ΗT1A受体的部分激动剂和5 -ΗT2人受体的拮抗剂。 用于治疗精神分裂症、癫痫所致精神障碍、强迫症、老年性痴呆与儿童抽动障碍等疾病。自 1988年阿立哌唑被发现，经历的I、II和III期临床试验表明，阿立哌唑具有起效快、安全 性高及耐受性好等临床特性。美国FDA2002年11月15日首次批准用于治疗精神分裂症。 由于其疗效好、副作用相对轻微在临床上得到广泛应用。
[0004]目前批准上市的阿立哌唑给药剂型有口服片剂、口服溶液、胶囊、注射剂和注射用 混悬剂。普通口服剂型与注射剂患者需每天定时服药或注射，由于精神病患者的特殊性，多 数精神病患者都不能够按时有规律的给药，因此，在治疗过程中，普通剂型的依从性低，经 常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者病情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负 担乃至经济负担。而注射用微球的粒径可控性较阿立哌唑混悬剂强，释放更稳定，并且使用 生物可降解材料PLGA作为微球的载体材料，药效与安全性都大大增强。
[0005]CN101742989Β公开了一种具有核/壳结构的阿立哌唑缓释微球，其中核包含固 态的阿立哌唑，并且壳包被核的全部或大部分表面，且包括可生物降解的聚合物，其中所述 的聚合物是聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物，其中阿立哌唑的量为55至95的重量百分比，平 均粒径为20~150μm，壳平均厚度为0. 5~20μm并且在2个月以上的时间内释放阿立哌 唑。经研究发现，CN101742989B所载明技术方案虽然药物投料量占55~95%，但其为有壳 微球，制备技术较复杂，且体缓释时间在2个月以上，虽然有较高的载药量，但大量药物包 在壳里，一次性注射药物释放维持2个月以上，如出现药物不良反应很难及时控制等安全 性问题。
[0006] 为解决上述阿立哌唑缓释微球存在的不足，本发明人经过大量的研究，发明了阿 立哌唑注射用缓释微球，采用生物相容性好、能够很快降解的PLGA为骨架的高分子材料， 通过大量实验证明选用分子量为25000~35000道尔顿的PLGA，其载药量高，缓释时间30 天释放药物90%以上，安全性较强，从而改善了阿立哌唑上述缓释微球制剂的不足。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种注射用阿立哌唑缓释微球，该微球药物包封率和载药 量高，外形规则、圆整，均匀性好，体外持续稳定释放30天，累积释放90%以上，且释放均一、 稳定，可较长时间维持有效血药浓度，给药一次可维持治疗一个月，提高患者依从性，增强 疗效，重要的是安全可控。
[0008] 为实现本发明的目的，提供了如下实施方案。
[0009] 在一实施方案中，本发明的注射用阿立哌唑缓释微球，包含阿立哌唑和生物可降 解的药用高分子材料PLGA，阿立哌唑与PLGA投料重量比为1 :1~20,阿立哌唑占微球总重 量的3. 01~21. 09%，其中，所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75~50 :25~50,分 子量为25000~35000道尔顿，30天持续释放药物90%以上。
[0010] 在上述实施方案中，本发明的注射用阿立哌唑缓释微球，所述PLGA的乳酸和羟基 乙酸的摩尔比为75 :25或50 :50。
[0011] 在上述实施方案中，本发明的注射用阿立哌唑缓释微球，所述阿立哌唑与PLGA投 料重量比优选为1 :3~6,阿立哌唑占微球总重量的10. 56~21. 09%。
[0012] 在上述实施方案中，本发明的注射用阿立哌唑缓释微球，所述微球的平均粒径为 1 ~100μm，优选 10 ~100μm。
[0013] 本发明另一目的在于提供了一种制备注射用阿立哌唑缓释微球的方法，该方法包 括以下步骤： (1) 将阿立哌唑和PLGA按投料重量比为1 :1~20溶于有机溶剂中形成油相； (2) 将步骤（1)得到的油相注入到含有聚乙烯醇的水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形 成0/W型乳液； (3) 将步骤（2)的水相用纯化水稀释一倍，继续低速搅拌直至挥发完有机溶剂固化微 球，离心收集微球，并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥，即得阿立哌唑微球。
[0014] 上述本发明的方法，所述步骤（1)的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇 和乙腈中的一种或多种，优选二氯甲烷与乙腈的混合溶剂，其体积比为3:1，所述PLGA的乳 酸和羟基乙酸的摩尔比为75~50 :25~50,分子量为25000~35000道尔顿。
[0015] 上述本发明的方法，所述步骤（2)中，含聚乙烯醇的水相溶液，其聚乙烯醇的浓度 为0. 5%~3%，优选0. 5%~2. 0%，油相和水相的体积比为1:25~1:62. 5,所述乳化剪切速 率为lOOOOrpm~19000rpm，优选lOOOOrpm~13000rpm。
[0016] 本发明的注射用阿立哌唑缓释微球的有益效果如下： 本发明的阿立哌唑缓释微球采用生物可降解高分子材料包裹药物制成注射用微球制 剂给药后，药物随高分子骨架材料的降解缓慢释放，可达到长效目的，可以在30d以内以一 定速率释放药物90%以上。体内可维持有效血药浓度，因而可以提高患者依从性，增强疗 效。将阿立哌唑制备为注射用缓释微球制剂，可大幅度减少给药次数，一月给药一次，方便 患者，提高患者顺应性，提高抗精神病药阿立哌唑的治疗效果。
[0017] 总之，本发明的缓释微球药物包封率高，载药量大，外形规则，微球表面光滑圆整， 均匀性好，药物可随高分子骨架材料的降解缓慢释放，在体内可在30d以内以一定速率释 放药物90%以上，其释放平稳，突释效应较少，因而可大幅度减少给药次数，方便患者，提高 患者顺应性，提高抗精神病药阿立哌唑的治疗效果，安全可控。
[0018]
【附图说明】
[0019] 图1为实施例1阿立哌唑缓释微球的电镜图（X2000)。
[0020] 图2为实施例1、11、12、19阿立哌唑缓释微球的体外释放曲线。
[0021] 图3为对比实施例1、2、3阿立哌唑缓释微球的体外释放曲线。
[0022]
【具体实施方式】
[0023] 以下实施例用于进一步说明和理解本发明的实质，但本发明的保护范围不限于下 述的实施例。下述实施例中，所说的"药脂比"是指阿立哌唑与PLGA的重量比。
[0024] 实施例1 称取220.51mgPLGA(50 / 50-2A，分子量25000道尔顿），73.39mg阿立哌唑，加入4mL二氯甲烷与乙腈（3:1)混合有机溶剂中，搅拌溶解，形成油相（0)，将油相快速滴加到100mL 含有1. 5%的PVA水相（W)中，于10000rpm