戈舍瑞林缓释微球药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种戈舍瑞林长效缓释微球组合物，所述微球含有戈舍瑞林，至少一种丙交酯-乙交酯共聚物，和泊洛沙姆或聚乙二醇。所提供的戈舍瑞林缓释微球给药后有较高的生物利用度，促使药物完全发挥药效；同时制备的微球包封率能够达到90%以上。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及戈舍瑞林长效缓释微球组合物及其制备方法 和应用。 戈舍瑞林缓释微球药物组合物
【背景技术】
[0002] 促性腺激素释放激素（GnRH)，又称黄体激素释放激素（LHRH)，是与生殖功能密切 相关的激素。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90min -次)短期、小剂量给药 时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而 以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，导致性 腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫 肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。
[0003] 促黄体激素释放激素类似物通过竞争结合垂体黄体激素释放激素的大部分受体， 反馈性抑制LH和FSH的分泌，从而抑制卵巢雌激素的生成，达到药物性卵巢切除的治疗作 用。研究表明，在放射治疗后，给予促黄体激素释放激素类似物(如戈舍瑞林)，可以延长前 列腺癌患者的生命。现有资料表明它们至少能达到同外科去势或CMF化疗相同的疗效，用 作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗，对雌激素受体阳性腋淋巴结有转移的患者，可获得和 CMF化疗方案同样的疗效，且副作用较小，更易为患者所接受。近年来，戈舍瑞林被用于控 制子宫内膜异位症及子宫腺肌病的临床症状和体征，预防子宫内膜异位症术后复发，均有 良好的效果。此外，戈舍瑞林还可以用于使子宫内膜变薄和子宫肌瘤等症状。相关的临床 产品已有上市，如：戈舍瑞林制剂已经于1987年在法国获准上市，1989年12月29日获FDA 批准上市，商品名为"诺雷德"。其剂型是植入剂，每月注射一次剂量：3. 6mg/支，成人3. 6mg 每28日1次，作腹前壁皮下注射，但"诺雷德腹部皮下注射，其药栓预置于一次性针筒内，注 射针头相当于16号穿刺针头，长度约30_，因此与一般药物皮下注射相比，注射时引起的 疼痛程度要大，注射后致皮下出血情况要多。"一《中华现代临床医学杂志》>2008年7月6 卷7期。
[0004] 根据戈舍瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期给药，因此为了提高患 者的顺应性，被开发成长效缓释制剂。采用微球制剂比植入体制剂在为患者注射时，会大幅 降低患者的疼痛及出血情况，上市的几种LHRH类似物微球多为这种释药模式，如亮丙瑞林 微球。但是研究发现采用未预处理的戈舍瑞林制备的微球，药物包封率低，制备过程损耗较 大，增加制备成本；对其制备的微球在动物体内药动学研究表明，其生物利用度较低，不能 完全发挥药效。
【发明内容】
[0005] 通过深入研究，发现将戈舍瑞林添加泊洛沙姆或聚乙二醇预处理再制备成微球， 药物包封率高，同时可以提高药物的生物利用度，促使药物完全发挥药效。
[0006] 本发明提供了一种戈舍瑞林缓释微球药物组合物，含有戈舍瑞林或其盐、丙交 酯-乙交酯共聚物（PLGA)和泊洛沙姆或聚乙二醇；其中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为 1-10%，优选为1-6%，更优选为1-4%。
[0007] 药物组合物中戈舍瑞林或其盐重量含量为1-10%，优选为1-8%，更优选为1-5% ;丙 交酯-乙交酯共聚物重量含量为80-98%，优选为86-98%，更优选为91-98%。
[0008] 丙交酯-乙交酯共聚物，英文名称为Poly (lactide-co-glycolide)，简称PLGA。所 述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90 :10 - 10 :90,优选75 :25 - 25 :75,更优选60 : 40-40 :60,尤其是 50:50。
[0009] 丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA)的特性粘度为0. 10-0. 40dL/g，优选范围 0· 10-0. 35dL/g，更优选范围 0· 10-0. 30dL/g。PLGA 的特性粘度（inherent viscosity)测 定方法：将PLGA用氯仿配制成约0. 5% (w/v)的溶液，于30°C采用Cannon-Fenske玻璃毛 细管粘度计测定其特性粘度。
[0010] 本发明所说的丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA)分子量为4000-45000道尔顿，优选 为4000-35000道尔顿，更优选为4000-30000道尔顿。所述分子量指"重均分子量"，简称为 "分子量"。
[0011] 为方便描述，下文对丙交酯和乙交酯的摩尔比以及特性粘度在其括号中进行表 示。如"PLGA (50/50,0. 14,7200)"表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50,特性粘度为 0. 14dl/g，分子量为7200道尔顿的丙交酯-乙交酯共聚物。
[0012] 本发明所述泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，由适当量的聚氧丙烯与 适当量的聚氧乙烯共聚成亲油水平衡值不同的化合物，优选为泊洛沙姆188或泊洛沙姆 407,更优选泊洛沙姆188。
[0013] 本发明所述聚乙二醇又名α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基）的聚合物、聚氧化 乙烯（PE0-LS)，是乙二醇高聚物的总称。优选为聚乙二醇2000,聚乙二醇4000或聚乙二醇 6000，更优选聚乙二醇6000。
[0014] 本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算：载药量=[微球中药物量/ (微球中药物量+高分子量）]χ 100%。
[0015] 本发明所述包封率，按照以下方式计算：包封率（％) =微球中药物的测得载药量/ 制备时微球中药物的理论载药量（mg/mg) X 100%。
[0016] 本发明所提供的缓释微球中戈舍瑞林的盐可以是醋酸盐等水溶性盐。
[0017] 本发明提供的戈舍瑞林缓释微球采用s/0/V溶剂挥发法制备，方法如下：称取醋 酸戈舍瑞林、泊洛沙姆或聚乙二醇混合进行预处理，形成固体粉末混合物；将PLGA溶于有 机溶剂形成油相，将固体粉末混合物加入油相中，剪切乳化，得s/ο初乳。初乳再加入到含 有乳化剂的水溶液中，均质乳化，得s/o/w复乳，然后除去有机溶剂，洗涤、过滤得到微球。
[0018] 本发明所述有机溶剂可以是乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷；优选二氯甲烷。
[0019] 本发明所述乳化剂为亲水性乳化剂，可以是吐温类、聚乙二醇辛基苯基醚 (Triton)、节泽（Brij)、聚乙烯批咯烧酮或聚乙烯醇，优选聚乙烯醇（PVA)。
[0020] 本发明所述乳化剂在水溶液的浓度范围是0. 01%_5%，优选0. 02-2%，更优选 0· 5%-1· 0%。
[0021] 本发明进一步提供了戈舍瑞林微球在制备治疗前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位 症、女性不孕症、子宫肌瘤药物中的应用。
[0022] 本发明所提供的微球可以制备成无菌粉末形式，所述无菌粉末含有戈舍瑞林微球 组合物和甘露醇，可以采取如下方法制备：取缓释微球组合物，注射用水冲洗，转移至冻干 盘中，加入甘露醇和适量注射用水，置冷冻干燥机中冻干；冻干品经过筛混匀，无菌分装，乳 盖，即得无菌粉末。在向患者给药前，将无菌粉末混悬于一种可接受的分散溶媒中，所述分 散溶媒由助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂中的一种、或几种及注射用水组成，所 述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甘油中的一种或 多种，所述等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种等，所述表面 活性剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯系列（如聚山梨酯80、聚山梨酯60等)。本发明 提供的戈舍瑞林缓释微球采取肌肉或皮下注射。
[0023] 本发明所提供的戈舍瑞林缓释微球具有以下优势：1、添加泊洛沙姆或聚乙二醇与 戈舍瑞林预处理制备的微球，药物包封率能够达到90%以上；2、微球给药后在体内有较高 的生物利用度，促使药物完全发挥药效。
[0024] 附本发明所述粒度跨距参照中国药典2010附录XIX E微囊、微球与脂质体制剂指 导原则
[0025] 跨距=(D90-D10) /D50
[0026] 式中，D90、D50、D10分别指粒径累积分布图中90%、50%、10%处所对应的粒径，跨距 愈小分别愈窄，即粒子大小愈均匀。
【专利附图】
【附图说明】
[0027] 图1 :添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇与不添加的戈舍瑞林微球大鼠体内释药 对比
[0028] 图2 :不同PLGA制备添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇与不添加的戈舍瑞林微球 大鼠体内释药对比
[0029] 图3 :没有控制醋酸含量戈舍瑞林微球6个月稳定性实验前后大鼠体内释药对比
[0030] 图4 :控制醋酸含量戈舍瑞林微球6个月稳定性实验前后大鼠体内释药对比
【具体实施方式】
[0031] 以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
[0032] 实施例1
[0033] 称取戈舍瑞林和泊洛沙姆188适量进行球磨混合，频率15Hz，时间5min，球磨后 得到固体粉末混合物；精密称取戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物430mg (测定含戈舍瑞林 215mg)备用。称取1.721gPLGA (75/25,0. 35,42000)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已 处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初 乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min，形成 S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为 9. 01%，包封率为90. 1%。
[0034] 实施例2
[0035] 将热熔挤出机的热熔温度设置为80°C，待温度达到预设值后，将戈舍瑞林和泊洛 沙姆407适量过筛混合后加入机器的腔体中，设置搅拌转速n=40,搅拌混合时间3min，然后 打开手柄阀门挤出熔融的物料，使其自然冷却。之后将物料进行球磨粉碎，时间2min，精密 称取球磨后的戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物316mg (测定含戈舍瑞林158mg)备用。称取 1. 672gPLGA(25/75,0. 24,25000)，溶于10ml二氯甲烷形成油相。将已处理的药物固体粉末 加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min)，得S/Ο初乳。在1800rpm的均质 下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥 发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为7. 21%，包封率为90. 7%。
[0036] 实施例3
[0037] 称取醋酸戈舍瑞林和泊洛沙姆188适量溶于水中形成澄清溶液，将所得溶液喷雾 干燥得到固体粉末混合物。精密称取喷雾干燥后的戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物47mg (测定含戈舍瑞林23mg)置西林瓶中。称取1.951gPLGA (65/35,0.29, 32000)，溶于10ml 二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化 (6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA 溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末 状微球。微球载药量为1. 02%，包封率为90. 1%。
[0038] 实施例4
[0039] 称取92mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林80mg)、21mg泊洛沙姆188溶于10ml水 形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1. 908gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中 乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干， 得粉末状微球。微球载药量为3. 62%，包封率为91. 4%。
[0040] 实施例5
[0041] 称取83mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林72mg)，41mg泊洛沙姆188溶于10ml水 形成澄清溶液；所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1. 876gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中 乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干， 得粉末状微球。微球载药量为3. 56%，包封率为98. 6%。
[0042] 实施例6
[0043] 称取9 lmg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林79mg)、10 lmg泊洛沙姆188溶于20ml水 形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末混合物。称取1. 811gPLGA(50/50,0. 14, 7200)， 溶于l〇ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机 中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干， 得粉末状微球。微球载药量为3. 61%，包封率为91. 3%。
[0044] 实施例7
[0045] 称取92mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林80mg)、201mg泊洛沙姆188溶于20ml水 形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1. 723gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中 乳化（6500rpm，3min)，得S/Ο初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干， 得粉末状微球。微球载药量为3. 58%，包封率为90. 2%。
[0046] 实施例8
[0047] 称取62mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林54mg)、41mg泊洛沙姆188溶于10ml 水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.964gPLGA (50/50,0. 14， 7200:50/50,0. 20,18000=1:1)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加 入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下 将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发 除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为2. 54%，包封率为97. 3%。
[0048] 实施例9
[0049] 称取26mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林23mg)、58mg泊洛沙姆188溶于10ml 水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末混合物。称取1.801gPLGA (50/50,0. 14， 7200:50/50,0. 20,18000=1:3)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加 入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下 将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发 除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为1. 15%，包封率为95. 8%。
[0050] 实施例10
[0051] 称取129mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林112mg)、82mg泊洛沙姆188溶于 10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1. 861gPLGA (50/50,0. 14， 7200:50/50,0. 20,18000=3:1)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加 入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下 将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发 除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为5. 31%，包封率为98. 0%。
[0052] 实施例11
[0053] 称取91mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林79mg)、6mg泊洛沙姆188溶于10ml水 形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1. 924gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中 乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干， 得粉末状微球。微球载药量为2. 98%，包封率为76. 1%。
[0054] 实施例12
[0055] 称取93mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林81mg)、41mgPEG6000溶于10ml水形成 澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.931gPLGA (50/50,0. 14,7200)，溶于 10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳 化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的 PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得 粉末状微球。微球载药量为3. 64%，包封率为92. 9%。
[0056] 实施例13
[0057] 称取90mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林78mg)、42mgPEG4000溶于10ml水形成 澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.925gPLGA (85/15,0. 36,44000)，溶于 10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳 化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的 PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得 粉末状微球。微球载药量为3. 43%，包封率为90. 1%。
[0058] 实施例14
[0059] 称取94mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林82mg)、42mg PEG2000溶于20ml水形成 澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.923gPLGA (10/90,0. 27,29000)，溶于 10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳 化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的 PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得 粉末状微球。微球载药量为3. 59%，包封率为90. 4%。
[0060] 对照例1
[0061] 称取93mg醋酸戈舍瑞林(测定含戈舍瑞林81mg)溶于4ml水形成澄清溶液；所得 溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.908gPLGA (50/50,0. 14,7200)，溶于10ml二氯甲烷 形成油相，将固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初 乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成 S/0/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为 2. 12%，包封率为52. 4%。
[0062] 试验例1实施例、对照例包封率检测
[0063] 检测方法：精密称取戈舍瑞林对照品约25mg，加纯水溶解制成每1ml中约0. 02mg 戈舍瑞林的溶液，作为对照品溶液；称取戈舍瑞林微球约20mg置于10ml的容量瓶中，用适 量纯醋酸溶解，然后缓慢加入纯水到刻度，离心处理取上清液进行高效液相色谱仪分析。
[0064] 色谱柱：C18 柱（25cmX4. 6mm，5 μ m);柱温：40°C ±0. 5°C
[0065] 流动相：0. 5%磷酸乙腈-0. 5%磷酸水溶液（25 :75) (V :V)
[0066] 流速：1. 0ml/min ;检测波长：220nm ;进样体积：10 μ 1
[0067] 分别精密吸取上述供试品溶液和对照品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，测定，记 录色谱图峰保留时间和峰面积，按外标法计算获得微球中戈舍瑞林的量，按前述公式计算 包封率。具体实施例、对照例包封率见表1.
[0068] 表1 :实施例、对照例包封率检测结果
[0069]
【权利要求】
1. 一种戈舍瑞林缓释微球药物组合物，含有戈舍瑞林，丙交酯-乙交酯共聚物，和泊洛 沙姆或聚乙二醇。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188或泊 洛沙姆407 ;所述聚乙二醇为聚乙二醇2000,聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林缓释微球中泊洛沙姆或聚 乙二醇重量含量为1-10%，优选1-6%，更优选1-4%。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林重量含量为1-10%，优选为 1-8%，更优选为1-5%。
5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述丙交酯-乙交酯共聚物的丙交 酯和乙 交酯的摩尔比为90 :10 - 10 :90,优选75 :25 - 25 :75,更优选60 :40-40 :60,尤其是 50 ：50〇
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度 为 0· 10-0. 40dL/g，优选范围 0· 10-0. 35dL/g，更优选范围 0· 10-0. 30dL/g。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子 量为4000-45000道尔顿，优选为4000-35000道尔顿，更优选为4000-30000道尔顿。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为80-98%，优 选为86-98%，更优选为91-98%。
9. 根据权利要求1-8任一所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林缓释微球组合物中 醋酸含量小于〇. 01%。
10. 根据权利要求1-8任一所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林 重量含量为1-10%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为80-98%，戈舍瑞林微 球中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-10%。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林重量含 量为1-8%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为86-98%，戈舍瑞林微球中泊 洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-6%。
12. 根据权利要求11任一所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林重 量含量为1-5%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为91-98%，戈舍瑞林微球 中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-4%。
13. 根据权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于组合物采用S/0/W乳 化-溶剂挥发法制备，包括泊洛沙姆或聚乙二醇与醋酸戈舍瑞林预处理后，再添加至油 相。
14. 根据权利要求12所述药物组合物的制备方法，其特征在于所述泊洛沙姆或聚乙二 醇与戈舍瑞林醋酸盐预处理后，添加至油相中检测颗粒粒径，检测值d(0. 5)=0. 01-2微米。
15. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物在制备治疗前列 腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症、子宫肌瘤药物中的应用。
【文档编号】A61K38/08GK104107434SQ201410152866
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年4月16日 优先权日:2013年4月18日
【发明者】孙伟, 张雪梅, 王涛, 冷广意, 孙考祥, 李又欣, 刘万卉 申请人:山东绿叶制药有限公司