喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用的制作方法

喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明提供了一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。本发明的喹啉类化合物对酪氨酸激酶C-Met有良好的抑制效果，可以用于制备预防、治疗或辅助治疗与C-Met的表达或活性有关的多种疾病、尤其是肿瘤疾病的药物。
【专利说明】喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用

【技术领域】
[0001] 本发明涉及喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。

【背景技术】
[0002] C-Met是一种由C-Met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪 氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调 控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，C-Met与多种癌的发生和转移密切相 关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有C-Met过度表达和基因扩 增。C-Met的激活与癌变的关系主要表现在：
[0003] 1、依赖肝细胞生长因子（HGF)的激活机制
[0004] 在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活C-Met，最常见的方式是通过HGF和C-Met 结合发挥作用。HGF和C-Met结合导致受体自身磷酸化，增强了 C-Met酪氨酸激酶的活性， 导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。在生理情况下，C-Met受体和HGF短暂结合发挥生理 效应，在肿瘤组织同时高表达HGF和C-Met，形成正反馈，导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。 这种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证实。
[0005] 2、不依赖肝细胞生长因子（HGF)的激活机制
[0006] C-Met可以不依赖HGF而被激活，特别是在Met过度表达的肿瘤。Met蛋白的高表 达可能是由于C-Met基因的扩增、转录增强或转录后机制。Cooper首次克隆出的C-Met基 因就是重排后的激活形式，它是1号染色体的启动子和TPR基因序列的N末端与7号染色 体Met序列的C末端形成的嵌合基因，这个嵌合基因编码的细胞质蛋白包括TPR编码的亮 氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区，由于亮氨酸拉链区的存在，导致Met激酶持续激 活，促使细胞向恶性转化。在结肠癌L0V0细胞系，由于转录的不正常，Met以单体的形式存 在于细胞表面而具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移黑色素瘤B16细胞系，由于细胞内磷 酸化酶的减少，Met蛋白不能去磷酸化而有持续活性。Met基因的点突变也可以导致Met激 酶持续激活。
[0007] 酪氨酸激酶受体C-Met在细胞的代谢、分化以及死亡细胞的信号传导过程中起着 重要的作用，其与配体结合，可活化其信号通路，参与胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤的 发生和发展。因此，以酪氨酸激酶受体C-Met为靶点的抗肿瘤药物已经成为肿瘤研究中十 分活跃的领域，为抗肿瘤治疗提供了新方法。
[0008] 小分子C-Met酪氨酸激酶抑制剂大都是ATP的竞争性抑制剂，通过阻断酪氨酸 磷酸化发挥抑制C-Met激酶的作用。这类化合物根据对C-Met的选择性分为选择性及非 选择性酪氨酸激酶抑制剂。其优点在于具有细胞渗透性和较好的口服生物利用度。2011 年8月FDA批准上市的crizotinib是一个C-Met/ALK的双重抑制剂，对ALK突变的非 小细胞肺癌有效，体现了个性化治疗的特色。2012年11月Exelixis公司宣布，药物 cabozantinib(XL184)已获FDA批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓 样癌（MTC)的治疗。Cabozantinib是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信 号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。虽然目前暂无 选择性的C-Met抑制剂类药物上市，但目前已经开发出许多化合物具有C-Met抑制活性，并 且能改善由于C-Met异常导致的疾病，这类化合物有Johnson&Johnson的JNJ-38877605， Amgen 的 AMG-458, Eisai 的 E-7050 和 Pfizer 的 PF-04217903。
[0009]

【权利要求】
1. 一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢 前体或其药物前体，
其中，Xi、X2和X3各自独立地为C或N，''二表示，当Xi为C时，Xi与Ri相连，当Xi 为N时，与Xi相连的札不存在；并且，当Xi为C时，X2和X3中一个为C，另一个为N，札为氢 或羟基；当Xi为N时，X 2为N，X3为C ; Cy为3?8兀环焼基、3?8兀杂环焼基、5?8兀环稀基、5?8兀杂环稀基、6?10 元芳基、5?10元杂芳基或
^的烷基，，所述的3?8元环焼基、3?8元杂环焼基、 5?8元环烯基、5?8元杂环烯基、6?10元芳基或5?10元杂芳基可被1?2个选自卤 素、氰基、
和R6各自独立地为Ck烧基、齒素取代的(^_6烧基、轻基取代的(^_6烧基、3?8兀环烧基、 3?8元杂环烷基、6?10元芳基、卤素取代的6?10元芳基、5?10元杂芳基或卤素取代 的5?10元杂芳基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素或(^_6烧基； A为H、6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基，所述6?10元芳基或5?10元含氮杂 芳基可被1?2个选自卤素、Ck烧基和w
^的烷―，，的基团所取代。
2. 如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于：当乂:为匕^为N且X 3SC时，A为Η或5?10元含氮 杂芳基，所述5?10元含氮杂芳基可被(^6烷基所取代；当Xi为C，Χ 2为C且Χ3为Ν时，A 为5?10元含氮杂芳基，所述5?10元含氮杂芳基可被(V6烷基所取代；当&为N，X2为 N且&为（：时，A为6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基，所述的6?10元芳基或5? 10元含氮杂芳基可被1?2个选自卤素、(V6烷基和4
;的烷彡1，,的基团所取代。
3. 如权利要求2所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于： 当X1为C，X2为N且X3为C，A为5?10元含氮杂芳基时，所述的"5?10元含氮杂芳 基"为氮原子数为1-2个的5?6元含氮杂芳基；当Xi为C，X2为N且X3为C，A为被(^ 6烷 基所取代的5?10兀含氣杂芳基时，所述的"Ci_6烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基或叔丁基； 当父1为(：，&为(：且&为1六为5?10元含氮杂芳基时，所述的"5?10元含氮杂芳 基"为氮原子数为1-2个的5?6元含氮杂芳基；当Xi为C，X2为C且X3为N，A为被(^ 6烷 基所取代的5?10兀含氣杂芳基时，所述的"Ci_6烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基或叔丁基； 当Xi为N，X2为N且X3为C，A为6?10元芳基时，所述的"6?10元芳基"为苯基； 当Xi为N，X2为N且X3为C，A为5?10元含氮杂芳基时，所述的"5?10元含氮杂芳基" 为氮原子数为1-2个的5?10元含氮杂芳基； 当所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被卤素取代时，所述的"卤素"为氟、 氯或溴； 当所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被(^6烷基取代时，所述的"(^6烷基" 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被μ
w取代时，所述的 "
脚说:堪中所述的"Ck的烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔 丁基。
4. 如权利要求3所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于：当&为C，X 2为N且X3为C，A为氮原子数为1-2个的 5?6元含氮杂芳基时，所述的"氮原子数为1-2个的5?6元含氮杂芳基"为吡唑基；当 &为C，X 2为N且X3为C，A为被甲基所取代的5?10元含氮杂芳基时，所述的"甲基所取 代的5?10元含氮杂芳基"为1-甲基-1H-吡唑基； 当Xi为C，X2为C且X3为N，A为氮原子数为1-2个的5?6元含氮杂芳基时，所述的 "氮原子数为1-2个的5?6元含氮杂芳基"为吡唑基；当Xi为C，X2为C且X3为N，A为被 甲基所取代的5?10元含氮杂芳基时，所述的"甲基所取代的5?10元含氮杂芳基"为 1-甲基-1H-吡唑基； 当Xi为N，X2为N，且X3为C，A为氮原子数为1-2个的5?10元含氮杂芳基时，所述 的"氮原子数为1-2个的5?10元含氮杂芳基"为吡唑基、吡啶基或喹啉基； 当Xi为N，X2为N且X3为C，A为被甲基取代的氮原子数为1-2个的5?10元含氮杂芳 基时，所述的"被甲基取代的氮原子数为1-2个的5?10元含氮杂芳基"为1-甲基-1H-吡 唑基。
5. 如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于： 当所述的Cy为3?8元环烷基时，所述的"3?8元环烷基"为3?6元环烷基； 当所述的Cy为3?8元杂环烷基时，所述的"3?8元杂环烷基"为3?6元杂环烷 基； 当所述的Cy为5?8元杂环烯基时，所述的"5?8元杂环烯基"为5?6元杂环烯 基； 当所述的Cy为 <
細，，时，其中，所述的"Ck烧基"为Ci_4烧基； 当所述的Cy为6?10元芳基时，所述的"6?10元芳基"为苯基或萘基； 当所述的Cy为5?10元杂芳基时，所述的"5?10元杂芳基"优选杂原子为N、0或S 原子、杂原子数为1?2个的单环或稠环的5?10元杂芳基； 当所述的Cy中所述的3?8元环烷基、3?8元杂环烷基、5?8元环烯基、5?8元杂 环烯基、6?10元芳基或5?10元杂芳基被卤素所取代时，所述的"卤素"为氟、氯或溴； 当所述的Cy中所述的R5和R 6各自独立地为(^6烷基时，所述的"(V6烷基"为（V4烷 基； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的(V6烷基时，所述的"(V 6烷基" 为k烷基，所述的"齒素"为氟、氯或溴； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的(V6烷基时，所述的"(V 6烷基" 为Ci_4烧基； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为6?10元芳基或卤素取代的6?10元芳 基时，所述的"6?10元芳基"为苯基，所述的"卤素"为氟、氯或溴； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为5?10元杂芳基或卤素取代的5?10元 杂芳基时，所述的"5?10元杂芳基"为杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5?10元杂 芳基，所述的"卤素"为氟、氯或溴； 当所述的R2、R3和R4各自独立地为卤素时，所述的"卤素"为氟、氯或溴； 当所述的R2、R3和R4各自独立地为（V6烷基时，所述的"(V 6烷基"为Cy烷基； 当所述的A中所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被卤素所取代时，所述的 "卤素"为氟、氯或溴； 当所述的A中所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被(；_6烧基所取代时，所 述的"(^6烷基"为Q_4烷基； 当所述的A中所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被(<
"所 取代时，所述的"(^6烷基"为Ci_4烷基。
6. 如权利要求5所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于： 当所述的Cy为3?6元环烷基时，所述的"3?6元环烷基"为环丙基； 当所述的Cy为3?6元杂环烷基时，所述的"3?6元杂环烷基"为杂原子为氮原子，杂 原子数为1-2个的5?6元杂环烷基；所述的"杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5? 6元杂环烷基"可被Ci_4烷基所取代，其中，所述的"Ch烷基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的Cy为5?6元杂环烯基时，所述的"5?6元杂环烯基"为杂原子为氮原子、杂 原子数为1-2个的5?6元杂环烯基；所述的"杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5? 6元杂环烯基"可被
"所取代或者所述的"杂原子为氮原子、杂原子数为 1-2个的5?6元杂环烯基"的游离氮原子可成盐；所述的"(V4烷基"为甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
当所述的Cy为《 _规基其中，所述的Cg焼基为C^_4焼基时，所述的"Ch ? 焼基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
当所述的Cy为苯基时，所述的苯基被1?2个选自齒素和 的基团 " η 所取代； 当所述的Cy为萘基时，所述的萘基为1-萘基； 当所述的Cy为杂原子为N、0或S原子、杂原子数为1?2个的单环5?10元杂芳基 时，所述的"杂原子为N、0或S原子、杂原子数为1?2个的单环5?10元杂芳基"为吡唑 基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或呋喃基； 当所述的Cy为杂原子为N、0或S原子、杂原子数为1?2个的稠环5?10元杂芳基 时，所述的"杂原子为N、0或S原子、杂原子数为1?2个的稠环5?10元杂芳基"为喹啉 基、异喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基或吡咯并吡啶基； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为Ci_4烷基时，所述的"(V 4烷基"为甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的(V4烷基时，所述的"(V 4烷基" 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的(V4烷基时，所述的"(V 4烷基" 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5? 10元杂芳基或者卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5?10元杂芳基时，所 述的"杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5?10元杂芳基"为喹啉基； 当所述的R2、R3和R4各自独立地为Q_4烷基时，所述的"(V 4烷基"为甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的A中所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被(^_4烧基所取代时，所 述的"(^_4烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的A中所述的6?10元芳基或5?10元含氮杂芳基被<(
[:臟基,,所 取代时，所述的"Ci_4烧基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
7.如权利要求6所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于： 当所述的Cy为杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5?6元杂环烷基时，所述的"杂 原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5?6元杂环烷基"为哌嗪基； 当所述的Cy为被(V4烷基所取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5?6元杂 环烷基时，所述的"被甲基所取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5?6元杂环烷 基"为N-甲基哌嗪基； 当所述的Cy为杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5?6元杂环烯基时，所述的"杂 原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5?6元杂环烯基"为1，2, 3, 6-四氢吡啶基； 当所述的Cy中所述的杂原子为氮原子、杂原子数为1?2个的5?6元杂环烯基上的 游离氮原子成盐时，所述的"杂原子为氮原子、杂原子数为1?2个的5?6元杂环烯基上 的游离氮原子成盐"为_
当所述的Cy为被
所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为1?2个 的5?6元杂环烯基时，所述的"被
所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为 1?2个的5?6元杂环烯基"为
当所述的Cy为苯基且所述的苯基被卤素取代时，所述的"卤素"为氟、氯或溴；
当所述的Cy为苯基且所述的苯基被 的·Κ麗取代时，所述的"Cg烷基"为 " " 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基； 当所述的Cy为吡唑基时，所述的"吡唑基"为1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基； 当所述的Cy为吡啶基时，所述的"吡啶基"为吡啶-4-基或吡啶-3-基； 当所述的Cy为噻吩基时，所述的"噻吩基"为噻吩-3-基或噻吩-2-基； 当所述的Cy为嘧啶基时，所述的"嘧啶基"为嘧啶-5-基； 当所述的Cy为呋喃基时，所述的"呋喃基"为呋喃-3-基或呋喃-2-基； 当所述的Cy为喹啉基时，所述的"喹啉基"为喹啉-4-基、喹啉-3-基或喹啉-7-基）； 当所述的Cy为异喹啉基时，所述的"异喹啉基"为异喹啉-4-基； 当所述的Cy为苯并噻吩基时，所述的"苯并噻吩基"为苯并噻吩-3-基或苯并噻 吩-2-基； 当所述的Cy为吲哚基时，所述的"吲哚基"为吲哚-3-基、吲哚-4-基或吲哚-5-基； 当所述的Cy为吡咯并吡啶基时，所述的"吡咯并吡啶基"为1H-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-5-基； 当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为 1-2个的5?10元杂芳基时，所述的"卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的 5?10元杂芳基"为
8. 如权利要求7所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于： 当所述的Cy为哌嗪基时，所述的哌嗪基为4-哌嗪基； 当所述的Cy为N-甲基哌嗪基时，所述的"N-甲基哌嗪基"为N-甲基哌嗪-1-基； 当所述的Cy为被1?2个选自卤素和
的的基团所取代的苯基时，所
述的"被1?2个选自卤素和 的烷W的基团所取代的苯基"为3-氟-4- (N-甲 " " 基氨甲酰基）-1_苯基； 当所述的Cy为1，2, 3, 6-四氢吡啶基时，所述的" 1，2, 3, 6-四氢吡啶基"为1，2, 3, 6-四 氧批陡_4_基。
9. 如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于：R2和R 3各自独立地为H、F或甲基，R4为H。
10. 如权利要求9所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于：当R2为Η时，R 3为H、F或甲基，R4为Η ;当R2为F时，R3 为F，R4为Η。
11. 如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代 谢前体或其药物前体，其特征在于：当Cy为6?10元芳基时，所述的"6?10元芳基"为苯 基、2_氣-苯基、2_氣-苯基、3_氣-苯基、2_二氣甲基-苯基、4_二氣甲基苯基、3, 4_二 氣苯基、4_二氣甲氧基苯基、3_氛基-苯基、4_氛基苯基、3_N, N-二甲基氛基苯基、4_氛基 苯基、2,4- _甲氧基-苯基、2, 6- _甲氧基-苯基、2, 6- _甲基-苯基、2-甲基甲氧 基-苯基、2_甲基-5-甲氧基苯基、4-甲硫基 -苯基、

当Cy为5?10元杂芳基时，所述的"5?10元杂芳基"为噻吩-2-基、噻吩-3-基、 咲喃_2_基、批陡_3_基、批陡_4_基、2_氛基批陡_3_基、2_氣批陡_3_基、2_氛基批 啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基J引哚-4-基J引哚-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-4-基、5-氰 基噻吩-2-基、
12. 如权利要求1?11任一项所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、 代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的喹啉类化合物为如式Ι-a所示的含 有咪唑并吡嗪结构的喹啉类化合物、如式Ι-b所示的含有三氮唑并吡嗪结构的喹啉类化合 物或如式1-c所示的含有咪唑并[1，2-b] [1，2, 4]三氮唑结构的喹啉类化合物，
其中，Cy的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述;A的定义如权利要求1?6 任一项所述；L的定义如权利要求1所述洱^馬、^和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或 10任一项所述。
13. 如权利要求12所述的如式I所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化 物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：如式1所示的喹啉类化合物、其药学上 可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体为如下所述的任一化合物： 6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1)-亚甲基）-喹啉、 6-(6-苯基-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6_ (6-(吡啶-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6-(6-(4-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）喹啉、 4-(1-(喹啉-6-亚甲基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批唑-6-基）-苯胺、 6-(6-(4-三氟甲氧基苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6-(6-(2-氟苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）-喹啉、 7_氯-4-(1-(喹啉-6-亚甲基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）喹啉、 N，N-二甲基-3-(1-(喹啉-6-亚甲基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-苯胺、 6-(6-(4-甲氧基-2-甲基-1-苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6-(6-(1，2, 3, 6-四氢吡啶-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉盐酸 盐、 4- (1-(喹啉-6-亚甲基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-3, 6-二氢吡啶-1 (2H)-甲 酸乙酯、 6-(6-(2, 6-二甲氧基苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6-(6-(2, 4-二甲氧基苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）-喹啉、 3-(6-(喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）喹啉、 6-(6-(1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 2-(4-(1-(喹啉-6-亚甲基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-吡唑-1-基）-乙醇、 6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-苯基-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(4-吡啶基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 N，N-二甲基-3-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯胺、 6-(1-(6-(1，2, 3, 6-四氢吡啶-1-鎗-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基） 喹啉-1-鎗氯化物、 2-(4-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-1Η-吡唑-1-基） 乙醇、 6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(2, 6-二甲基苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 2_氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲酸甲酯、 6-(1-(6-(4-(甲硫基）苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(噻吩-3-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 4_ (1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯磺酰胺、 6-(1-(6-(嘧啶-5-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 4_ (1- (1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）呋喃-2-甲醛、 4_ (1- (1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苄腈、 6-(1-(6-(6-甲基吡啶-3-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(1!1-吡咯并[2,3-13]批啶-5-基）-1!1-咪唑并[4,5-13]批嗪-1-基）乙基） 喹啉、 N，N-二甲基-5-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）批 啶-2-胺、 5- (1- (1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）呋喃-3-甲醛、 5-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）嘧啶-2-胺、 5-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）吡啶-2-胺、 (5-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）呋喃-3-基）甲 醇、 3_ (1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）吡啶-2-胺、 2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲酰胺、 N-乙基-2-氟-4- (1- (1-(喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）苯 甲酰胺、 2_氟-N-甲基-4-(1-(1-喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲 酰胺、 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1-(1-(喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批 嗪-2-醇、 8_氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）喹 啉、 8_氟-6-((6-苯基-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）甲基）喹啉、 8_氟-6-((6-(1-萘基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）喹啉、 2-(4-(1-((8-氟喹啉-6-基）甲基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）-1Η-吡 唑-1-基）乙醇、 6-((6-(1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）-8-氟喹啉、 8_氟-6-((6-(3-喹啉基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）-喹啉、 8_氟-6-((6-(4-吡啶基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）甲基）-喹啉、 8_氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基） 喹啉、 8_氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基） 喹啉、 8_氟-6-(1-(6-(4-吡啶基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 8_氟-6-(1-(6-苯基-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6- (1- (6- (1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）-8-氟喹啉、 8_氟-6- (1- (6- (3-喹啉基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(3, 4-二氯苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-8-氟喹啉、 6-(1-(6-(2, 4-二甲氧苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）-8-氟喹啉、 6-(1-(6-(2, 6-二甲氧苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-8-氟喹啉、 8_氟-6-(1-(6-(2-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 8_氟-6-(1-(6-(4-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 8-氟-6- (1- (6- (1-萘基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基]-喹啉、 2-(4-(1-(7-氟-喹啉-6-亚甲基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）-1Η-吡 唑-1-基）-乙醇、 6-(6-(1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-7-氟喹啉、 7_氟-6-(6-苯基-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 7_氟-6- (6-(吡啶-4-基）-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）-喹啉、 (3-(1-(7-氟-喹啉-6-亚甲基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-苯基）-N, N-二 甲基胺、 7_氟-6-(6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 7-氟-6-(6-(喹啉-3-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 4_ (3-(7-氟-喹啉-6-亚甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-5-基）-苯胺、 6_ ((5-(7-氯-4-喹啉基）咪唑并[4, 5-b]批嗪-3-基）亚甲基）-7-氟-喹啉、 7_氯_4'-(3-(7-氟-喹啉-6-亚甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-5-基）-[4, 7']双 喹啉、 4_ (3-(7-氟-喹啉-6-亚甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-5-基）-3, 6-二氢-2H-吡 啶-1-羧酸叔丁酯、 7_氟-6- [6- (1，2, 3, 6-四氢-吡啶-4-基）-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基]-喹啉 盐酸盐、 7_氟-6-(6-(2-氟-苯基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 7_氟-6- (6-(吡啶-3-基）-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6_ (6-(3-氯苯基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-7-氟-喹啉、 7_氟-6-(6-(萘-1-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-亚甲基）-喹啉、 6_ (6-环丙基-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-亚甲基）-7-氟-喹啉、 7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基） 喹啉、 4-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯胺、 6- (1- (6- (1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）-7-氟喹啉、 7- 氟-6- (1- (6-苯基-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）-乙基）-喹啉、 7_氟-6- (1- (6-(吡啶-4-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-喹啉、 2- (4- (1- (1- (7-氟喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）-1H-吡 唑-1-基）-乙醇、 7_氟-6- (1- (6-(喹啉-3-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-喹啉、 2_氟-4- (1- (1- (7-氟喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-苯甲 酸甲酯、 2-氟-4- (1- (1- (7-氟-喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）-苯 甲酰胺、 2-氟-4- (1- (1- (7-氟喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）-N-甲 基苯甲酰胺、 4-(1-(1-(7-氟喹啉-6基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-苯磺酰胺、 7_氟-6- (1- (6-(嘧啶-5-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-喹啉、 4- (1- (1- (7-氟喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-呋喃-2-甲 醇、 4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基）-乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲腈、 7_氟-6- (1- (6-(噻吩-2-基）咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-喹啉、 7_氟-6- (1- (6-(噻吩-3-基）咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-喹啉、 6- (1- (6-(苯并[b]噻吩-2-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-7-氟喹啉、 6- (1- (6-(苯并[b]噻吩-3-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-7-氟喹啉、 7_氟-6- (1- (6- (4-甲硫基苯基）-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）-乙基）-喹啉、 6- (1- (6- (1H-吡咯[2, 3-b]批啶-5-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-7-氟 喹啉、 5- (1- (1- (7-氟-喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-N, N-二甲 基批陡_2_胺、 7_氟-6-(1-(6-(6-甲基-吡啶-3-基）-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）-乙基）-喹 啉；、 3- (1- (1- (7-氟-喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-吡啶-2-胺、 5- (1- (1- (7-氟-喹啉-6-基）-乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-吡啶-2-胺、 5, 7二氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基） 喹啉、 6- ((6-(2, 6-二甲氧苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）-5, 7-二氟喹啉、 5, 7-二氟-6-((6-(1-萘基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）甲基）喹啉、 6-((6-(2, 4-二甲氧苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）-5, 7-二氟喹啉、 5, 7-二氟-6-((6-(4-(三氟甲氧）苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）喹 啉、 4- (1-((5, 7-二氟喹啉-6-基）甲基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟苯甲酸 甲酯、 6-((6-(1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）甲基）-5, 7-二氟喹啉、 5, 7二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）喹啉、 5, 7-二氟-6- (1- (6-苯基-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 5, 7-二氟-6- (1- (6-(吡啶-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 3- (1- (1- (5, 7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-N, N-二甲 基苯胺、 5, 7-二氟-6- (1- (6-(喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(2, 6-二甲基苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5,7-二氟喹 啉、 6- (1- (6- (3-氯苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5, 7-二氟喹啉、 6- (1- (6-环丙基-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5, 7-二氟喹啉、 2-(4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基）乙基)-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基)-1Η-吡 唑-1-基）乙-1-醇、 4- (1-(1-(5, 7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯胺、 6- (1- (6- (1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）-5, 7-二氟喹啉、 6-(1-(6-(7-氯喹啉-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）-5,7-二氟喹 啉、 5, 7-二氟-6- (1- (6-(吡啶-3-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-喹啉、 5, 7-二氟-6-(1-(6-(5-甲氧基-2-甲基苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙 基）_喹啉、 5, 7-二氟-6- (1- (6- (2-氟苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-喹啉、 6- (1- (6- (3-氯苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5, 7-二氟喹啉、 6-(1-(6-(2, 6-二甲氧苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5,7-二氟喹 啉、 5, 7-二氟-6- (1- (6- (1-萘基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(2, 4-二甲氧苯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5,7-二氟喹 啉、 5, 7-二氟-6-(1-(6-(4-三氟甲氧苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹 啉、 4- (1- (1- (5, 7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟苯甲 酸甲酯、 4-(1-(1-(5, 7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟-N-甲 基苯甲酰胺、 4- (1- (1- (5, 7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟-苯 甲酰胺、 5, 7-二氟-6- (1- (6- (4-甲硫苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 5, 7-二氟-6- (1- (6- (1-(苯磺酰基）-1H-吲哚-3-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批 嗪-1-基）乙基）喹啉、 6- (1- (6-(苯并[b]噻吩-2-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）-5, 7-二氟 喹啉、 5, 7-二氟-6-(1-(6-(嘧啶-5-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 5, 7-二氟-6- (1- (6- (3-噻吩基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 4- (1-(1-(5, 7-二氟喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲腈、 7- 甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-1!1-咪唑并[4,5-13]批嗪-1-基）乙 基）喹啉、 7-甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基）-1Η-吡唑-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基） 乙基）喹啉、 N, N-二甲基-3-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基） 苯胺、 7-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(2-氟苯基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）-7-甲基喹啉、 2_氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲 酸甲酯、 2_氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲 酰胺、 2_氟-N-甲基-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基） 苯甲酰胺、 5- 甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）喹啉、 5-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙基）喹啉、 5-甲基-6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 2- (4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基）乙基）-1Η-咪唑并[4,5-b]批嗪-6-基-1H-吡 唑-1-基）乙-1-醇、 2_氟-4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲 酸甲酯、 5- 甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基）-1Η-吡唑-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]批嗪-1-基） 乙基）喹啉、 3- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1H-咪唑并[4, 5-b]批 嗪-1-基）乙基）喹啉、 3- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(哌嗪-1-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡 嗪-1-基）乙基）喹啉、 2_氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基)乙基）-1Η-咪唑并[4, 5-b] 批嗪-6-基）苯甲酸甲酯、 6- (1-(6-(1Η-吲哚-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5, 7-二 氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 4- (1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1H-咪唑并 [4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟苯甲酸甲酯、 5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(喹啉-3-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b] 吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6- (1-(6-(1Η-吲哚-5-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-5, 7-二 氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 5, 7-二氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(喹啉-7-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b] 吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 5, 7-二氟-3-( 1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-( 1-(6-( 1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1Η-咪 唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 3_ (1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基）-6-喹啉基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批 嗪-5-甲酸乙酯、 7- 氟-3- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6- (1- (6- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑 并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 3-(1-甲基-1H-4-吡唑基甲基-1H-4-吡唑基）-[1，2, 3]三氮唑并 [4, 5-b]吡嗪基甲基）喹啉、 3-苯基-6-(6-苯基-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b]批嗪基甲基）喹啉、 6-(6-(喹啉-3-基）-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b]批嗪基甲基）-[3, 3' ]二喹啉、 3_(吡啶-4-基）-6-(6-(吡啶-4-基）-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b]批嗪基甲基）喹 啉、 2_氟-4-(6-(6-(3-氟-4-甲氧羰基苯基）-1Η-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b]批嗪基甲 基）喹啉-3-基）苯甲酸甲酯、 7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基）-6-(1-(6-(1-甲基-1H-4-吡唑基）-[1，2, 3]三氮 唑并[4, 5-b]吡嗪基）乙基）喹啉、 7-氟-3- (1-甲基-1H-4-吡唑基）-6- (1- (6- (1H-4-吡唑基）-[1，2, 3]三氮唑并 [4, 5-b]吡嗪基）乙基）喹啉、 2-(4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基）喹啉-6-基）乙基）-3H-[1,2, 3]三 氮唑并[4, 5-b]吡嗪-5-基）批唑基）乙醇、 7_ 氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基）-6-(1-(6-(批啶-4-基）-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b] 吡嗪基）乙基）喹啉、 7_氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基）-6-(1-(6-(喹啉-3-基）-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b] 吡嗪基）乙基）喹啉、 7_氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基）-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b]批嗪基）乙基）-3-(1-甲 基-1H-4-吡唑基）喹啉、 7_氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基）-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基）-[1，2, 3]三氮唑并 [4, 5-b]吡嗪基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基）-[1，2, 3]三氮唑并[4, 5-b]吡嗪基）乙 基）-7_氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基）喹啉、 2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1!1-4-吡唑基）喹啉基）乙基）-3!1-[1，2,3]三 氮唑并[4, 5-b]批嗪-5-基）苯甲酸甲酯、 2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1!1-4-吡唑基）喹啉-6-基）乙基）-3!1-[1，2,3] 三氮唑并[4, 5-b]批嗪-5-基）-N-甲基苯甲酰胺、 2- 氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1!1-4-吡唑基）喹啉-6-基）乙基）-3!1-[1，2,3] 三氮唑并[4, 5-b]批嗪-5-基）苯甲酰胺、 3- (1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-1!1-[1，2,3]三唑 并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 2_氟-N-甲基-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙 基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批嗪-6-基）苯甲酰胺、 2_ 氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1, 2, 3]三唑 并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯甲酰胺、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基）-1Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基）-1Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(噻吩-3-基）-1Η-[1, 2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-(6-(呋喃-2-基）-1Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）-3-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 3-(4-氟苯基）-6-(1-(6-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-1!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 嗪-1-基）乙基）喹啉、 5,7-二氟-3-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）-1!1-咪 唑并[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 6-(1-6-(1!1-吲哚-5-基）-1!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]吡嗪-1-基）乙基）-5,7-二 氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 4- (1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1,2, 3] 三唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟苯甲酸甲酯、 5, 7-二氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基）-1Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 5, 7-二氟-3- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6- (1- (6-(喹啉-7-基）-1H-[1，2, 3]三唑 并[41，5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 5- (1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1,2, 3] 三唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-N，N-二甲基吡啶-2-胺、 5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基）-1Η-[1，2, 3]三 唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-(1-(6-(噻吩-3-基）-1H-[1，2, 3]三唑 并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙基）喹啉、 5, 7-二氟-6-(1-(6-(2-氟吡啶-3-基）-1Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批嗪-1-基）乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 3- (1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1, 2, 3] 三唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）吡啶-2-胺、 6- (1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基）-1Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）-5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基）-1Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-1-基）乙 基）-5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 5,7_ 二氟-6-(1-(6-(呋喃-2-基）-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基）乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉、 4- (1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1, 2, 3] 三唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、 4-(1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1,2, 3] 三唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）苯胺、 4-(1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1,2, 3] 三唑并[4, 5-b]吡嗪-6-基）苯磺酰胺、 4- (1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1, 2, 3] 三唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）-2-氟苯甲酰胺、 5- (1-(1-(5, 7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基）乙基）-1Η-[1, 2, 3] 三唑并[4, 5-b]批嗪-6-基）噻吩-2-甲腈 或者2-氟-N-甲基-4-(7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹啉-6-基甲基）咪唑并 [l，2-b] [1，2,4]三嗪-2-基）苯甲酰胺。
14.如权利要求1?13任一项所述的如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的 盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在 溶剂中，将化合物II与硼酸或硼酸酯进行Suzuki偶联反应，得到化合物1即可；
其中，X为卤素；其中，Cy的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述；A的定义如 权利要求1?6任一项所述；L的定义如权利要求1所述；1^、1?2、1?3和R 4的定义如权利要求 1、5、6、7、8、9或10任一项所述。
15. 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物III与羧酸 或原羧酸酯进行反应，得到所述的化合物II ;
其中，Cy的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述;A的定义如权利要求1?6 任一项所述；L的定义如权利要求1所述洱^馬、^和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或 10任一项所述。
16. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，将化合物V 或其酸式盐与化合物IV进行亲核取代反应，得到所述的化合物III ;
其中，Cy的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述;A的定义如权利要求1?6 任一项所述；L的定义如权利要求1所述洱^馬、^和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或 10任一项所述。
17. -种如式II、III或V所示的化合物，
其中，Cy的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述;A的定义如权利要求1?6 任一项所述；L的定义如权利要求1所述洱^馬、^和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或 10任一项所述。
18. 如权利要求1?13任一项所述的如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的 盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备用于治疗和/或预防与酪氨酸激 酶C-Met的表达或活性相关的疾病的药物中的应用。
19. 一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的如权利要求1?13任一项所述 的如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其 药物前体，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料；所述的治疗有效量为质量百分含量 为1%?99% ;所述的质量百分含量为如式1所示的咪唑并吡嗪类化合物、其药学上可接受 的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体和/或其药物前体，占药物组合物总质量的百分比；所 述的药物组合物中各组份的质量百分含量之和为100%。
20. 如权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与酪氨酸激酶C-Met 的表达或活性相关的疾病的药物中的应用。
21. 如权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与酪氨酸激酶C-Met 的表达或活性相关的疾病的药物中的应用，其特征在于：所述的与酪氨酸激酶C-Met的表 达或活性相关的疾病包括癌症、肌肉骨骼肉瘤、软组织肉瘤、造血系统恶性肿瘤和其他肿 瘤。
22. 如权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与酪氨酸激酶C-Met 的表达或活性相关的疾病的药物中的应用，其特征在于：所述的癌症包括膀胱癌、乳腺癌、 宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌 和甲状腺癌；所述的肌肉骨骼肉瘤包括：骨肉瘤、滑膜肉瘤和横纹肌肉瘤；所述的软组织肉 瘤包括：恶性纤维组织细胞瘤/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤和卡波济氏肉瘤；所述的造血系统恶 性肿瘤包括：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人型T细胞白血病、急性骨髓性白血病和慢性粒细 胞白血病；所述的其他肿瘤包括：胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤和胚胎性 癌肉瘤。
【文档编号】A61K31/4985GK104109166SQ201410152877
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年4月16日 优先权日:2013年4月17日
【发明者】余建鑫, 郭利军, 赵菲, 郝宇, 李萍, 徐磊, 夏广新, 范艺, 沈竞康 申请人:上海医药集团股份有限公司