专利名称：一种甲磺酸非诺多泮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的合成，具体地是涉及到甲磺酸非诺多泮的新的制备方法。
背景技术：
甲磺酸非诺多泮是由爱尔兰Elan公司研制开发的作用于重症高血压短期治疗的药物，于1998年最先在美国上市。甲磺酸非诺多泮是强效血管扩张剂和选择性DAl激动剂。 临床试验显示甲磺酸非诺多泮能降低血压，增加肾血流量并促进利尿利钠。甲磺酸非诺多泮副作用小，无正性肌力和扩张静脉活性，也不通过血脑屏障而导致中枢作用，是目前用于重症高血压治疗效果较好的药物。目前，甲磺酸非洛多泮的制备方法，主要采用氢溴酸法脱甲基制备6-氯-2，3，4， 5-四氢-1- (4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓_7，8- 二酚氢溴酸盐，合成效率不高，整体工艺繁琐。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的甲磺酸非诺多泮的制备方法。其技术方案如下。一种甲磺酸非诺多泮的制备方法，主要包括以下步骤(1)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1Η-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚
氢溴酸盐(中间体一)
ClCl
中问体-在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-3-苯并氮杂卓42-50g，二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)溶液中的一种400-600mL，0-30°C内滴加含有180_220g三溴化硼的二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、 DMF( 二甲基甲酰胺)溶液中的一种，进行反应；反应完毕后，降温至-20°C以下，缓慢滴加 300-350mL甲醇、水或乙醇，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450_500mL乙酸乙酯，超声粉碎， 过滤，乙酸乙酯洗涤，产品真空干燥，得白色粉末状的中间体一；(2)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1Η-3-苯并氮杂卓
4(中间体二)
权利要求
1.一种甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，主要包括以下步骤(1)制备中间体一在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-3-苯并氮杂卓43. 8-50g，和二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺溶液中的任一种的400-600mL，0-30 V内滴加含有180_220g三溴化硼的二氯甲烷、三氯甲烷、苯、 甲苯、二甲基甲酰胺溶液中的任一种，进行反应；反应完毕后，降温至-20°C以下，缓慢滴加 300-350mL甲醇、水或乙醇，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450_500mL乙酸乙酯，超声粉碎， 过滤，乙酸乙酯洗涤，产品真空干燥，得白色粉末状的中间体一；(2)制备中间体二在反应容器中，加入中间体一 42-45g，水、甲醇或乙醇中的任一种680-700mL，于 0-50 0C以下滴加700-800mL浓度为5_30wt %碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌，过滤，水洗，滤饼真空干燥，得浅灰色固体状的中间体二 ；(3)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓_7，8- 二酚甲磺酸盐在反应容器中，加入中间体二 30-34g，水、甲醇或乙醇中的任一种175-180mL，搅拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇中的任一种溶液，滴毕，常温搅拌反应；反应完毕， 减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状的甲磺酸非诺多泮。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，所述制备方法还包括甲磺酸非诺多泮的精制取步骤C3)得到的甲磺酸非诺多泮27-30g，加入50-200mL水、 甲醇或乙醇中的任一种溶液，加热溶解，加入活性炭0. 4-0. 6g回流25-35分钟，溶液热过滤，滤液搅拌下降温至逐渐析出固体，析晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得甲磺酸非诺多泮精品。
3.根据权利要求1或2所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，所述中间体一的制备为在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8- 二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓43. 8-50g, 400-600mL的二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中的任一种，0-15°C内滴加含有180-220g三溴化硼的二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液380-420mL中的一种，滴毕，于23-27°C反应8_12小时，反应完毕后，降温至_20°C以下，缓慢滴加300-350mL甲醇、水或乙醇，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450_500mL mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，乙酸乙酯洗涤，产品真空干燥，得白色粉末状的中间体一。
4.根据权利要求3所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，所述中间体二制备如下在反应容器中，加入中间体一 42-45g，水、甲醇或乙醇中的任一种680-700mL，于 0-20°C以内滴加700-800mL mL浓度为5_30wt%碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌，过滤，水洗，滤饼真空干燥，得浅灰色固体状的中间体二 ；所述6-氯-2，3，4，5-四氢-1- (4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓_7，8- 二酚甲磺酸盐制备如下在反应容器中，加入中间体二 30-34g，水、甲醇或乙醇溶液中的任一种175-180mL，搅拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇中的任一种溶液50-75mL，滴毕，19-21 °C反应20-26小时；反应毕，减压浓缩，残余物中加入300-340mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状的甲磺酸非诺多泮。
全文摘要
本发明公开了一种甲磺酸非诺多泮的制备方法，该方法包括通过三溴化硼脱甲基制备得到6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐再制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓和6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐。本发明所述制备方法选择性好，中间体一的制备收率高达90％以上，总收率达57％以上，且反应稳定，工艺简洁。
文档编号C07C303/32GK102276531SQ20111014237
公开日2011年12月14日 申请日期2011年5月30日 优先权日2011年5月30日
发明者卫平, 张俊珺, 施猛, 李继仁, 霍碧珊 申请人:扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司