专利名称：一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的光学纯度的非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐及其在制剂中的应用，属于医药制备技术领域。
背景技术：
近年来，有关药物晶型对药物影响的报道，引起了制药领域的广泛关注。一种药物常常存在不同的晶型，而不同的晶型在生物体内的溶出、吸收各有差异，常常会导致治疗效果不同。文献CN102321097A报道了光学纯度的(_)_多沙唑嗪甲磺酸盐可用作特异性治疗良性前列腺增生的药物，同时报道了光学纯度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐的六种晶型。光学纯度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐可选择性作用于前列腺的Q1受体，而对其他器官中的Ci1受体作用较弱，因此可用作特异性治疗良性前列腺增生的药物。在研究过程中发现，已报道的光学纯度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐六种晶型，在制成固体制剂时，其溶出度较差，生物利用度低，对药物的治疗效果有较大影响，是目前急待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐，与其他晶型的(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐相比，具有溶出度好、生物利用度高的特点。本发明的目的还在于提供一种非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐的制备方法，其工艺简单，适合工业化生产。本发明的目的还在于提供一种非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐在制剂中的应用。本发明的目的是这样实现的。申请人在实验过程中发现光学纯度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐一种新的存在形态，即一种非晶态一水合的(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐，该非晶态(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐具有良好的溶出度，同时比较稳定，经两年的室温放置未发生转晶变化；非常适合制成固体制剂如片剂、颗粒、胶囊等剂型。具体的，本发明的一种非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐，其特点在于包括以下几个方面1. X-射线粉末衍射2 Θ角在0-60度之间没有特征衍射峰，只有弥散峰，如附图I所示。2.红外光谱3400-35000^1有强的宽峰吸收，1600-1700cm_1有强吸收峰为水的特征吸收峰，红外光谱如附图2所示。3.其热重和差热如附图3所示在44. 7°C，失重O. 2%，剩余质量99. 8%。在167. 7°C，失重3. 31%，剩余质量96. 49%，在此温度化合物失去带有的一个水。在384. 7°C，失重22. 7%，剩余质量64. 2%，在此温度化合物已经分解。—种制备非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐的方法，包括以下步骤(I)以光学纯度的(-)_多沙唑嗪盐酸盐为反应物，将(-)_多沙唑嗪盐酸盐溶于一定量的溶剂中，温度保持在15°C _35°C，滴加碳酸钾溶液，最终得澄清溶液，然后用水稀释析出固体，过滤干燥，得到(-)_多沙唑嗪；
(2)将所得的(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，然后滴加一定量的甲基磺酸后，升温至55°C保持30min，降温至25°C持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体(-)-甲磺酸多沙唑嗪；(3)将(-)_甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中，加热至回流至全部溶解后停止加热，室温下搅拌24h析出固体，60°C烘干48h，得到非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐成品。一水合(-)-甲磺酸多沙唑嗪的元素分析结果与理论值一致。本发明的制备方法中，反应溶剂是N，N- 二甲基乙酰胺，或DMF或DMSO。将非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐与结晶型(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐分别按相同方法制成固体制剂后，按药典方法测定其溶出度，结果见表一，表明非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐溶出度明显高于结晶型左旋多沙唑嗪。 将非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐放置两年后再测其特点的XRD如附图4所示，其结果没有显著变化，说明一水合的非晶态(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐稳定。实验证明，利用本发明制备的非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐具有较好的溶出度和稳定性，可用作制备治疗良性前列腺增生药物。本发明取得的有益效果如下本发明给出的非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐，该形态具有很好的稳定性，溶出度明显高于结晶型(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐。适合制备成固体制剂药物。制备方法工艺简单，适合工业化生产。
图I为三批次一水合(-)_甲磺酸多沙唑嗪的XRD结果。其中图1-1 :实例I成品XRD。图1-2 :实例2成品XRD。图1-3 :实例3成品XRD。图2 :非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐红外光谱图。图3 :非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐热重分析。图4 :放置两年后一水合(-)_甲磺酸多沙唑嗪盐的XRD。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明。实施例I(I)将450. 60g(-)_多沙唑嗪盐酸盐溶于1257g N，N-二甲基乙酰胺和648g水的混合液中，温度保持在15°C 35°C。滴加324. 4g40 %的碳酸钾溶液，最终得到澄清溶液。然后加5407. 2g水稀释析出固体，过滤干燥，得到(-)_多沙唑嗪。(2)将上步所得的㈠-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99. 35g甲基磺酸，升温至55°C保持30min，降温至25°C持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体472g (-)-甲磺酸多沙唑嗪。(3)将457g(_)_甲磺酸多沙唑嗪溶解在5L水中，加热至回流至溶解，室温搅拌24小时析出固体386g。(60度烘干48h至恒重)。得到成品非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐。元素分析结果C 50. 88 (理论值50. 97) H :5. 712 (理论值5. 52)，N :12. 30，(理论it 12. 38)。实施例2(I)将450. 60g(-)_多沙唑嗪盐酸盐溶于1261gN，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)和648g水的混合液中，温度保持在15°C 35°C。滴加324. 4g40%的碳酸钾溶液，最终得澄清溶液。然后加5407g水稀释析出固体,过滤干燥。(2)将上步所得的㈠-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99. 35g甲基磺酸，升温至55 °C保持30min，降温至25 °C持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体467g (-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。(3)将457g(_)_多沙唑嗪甲磺酸溶解在5L水中。加热至回流全部溶解后停止加热，室温搅拌24小时析出固体379g。(60度烘干48h至恒重)。非晶态一水合(_)_多沙 唑嗪甲磺酸盐元素分析结果C 51. 81 (理论值50. 97)H :5. 741 (理论值5. 52)，N : 12. 56，(理论值12. 38)。实施例3(I)将450. 60g(_)_多沙唑嗪盐酸盐溶于1476g 二甲基亚砜(DMSO)和648g水的混合液中，温度保持在15°C 35°C。滴加324. 4g40%的碳酸钾溶液，最终得澄清溶液。然后加5407. 2g水稀释析出固体，过滤干燥。(2)将上步所得的㈠-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99. 35g甲基磺酸，升温至55 °C保持30min，降温至25 °C持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体460g (-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。(3)将457g(_)_多沙唑嗪甲磺酸盐溶解在5L水中。加热至回流全部溶解后，停止加热，室温搅拌24小时析出固体385g。(60°C烘干48h至恒重)。非晶态一水合(_)_多沙唑嗪甲磺酸盐。元素分析结果C50. 55 (理论值50. 97)H ；5. 707 (理论值:5. 52)，N :11. 98，(理论值12. 38)实施例4将实施例1、2、3三批次析出的一水合(-)_非晶态多沙唑嗪甲磺酸盐进行热重分析见附图3。分析结果如下在44. 7°C，失重 O. 2%，剩余质量 99. 8%。在167. 70C，失重3. 31 %，剩余质量96. 49 %，在此温度化合物失去带有的一个结晶水。在384. 7V，失重22. 7%，剩余质量64. 2%，在此温度化合物已经分解。实施例5非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐溶出度与结晶型(-)_甲磺酸多沙唑嗪比较将非晶态一水合(_)-多沙唑嗪甲磺酸盐与结晶型(_)-多沙唑嗪甲磺酸盐按相同方法制成固体制剂后，按药典方法测定其溶出度，结果见表一，非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐溶出度明显高于结晶型(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐。表一、溶出度数据比较
权利要求
1.一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐，其特征在于X-射线粉末衍射2Θ角在0-60度之间没有特征衍射峰，只有弥散峰；热重分析在44. 7°C，失重O. 2%，剩余质量99. 8 %，在167. 7°C，失重3. 31 %，剩余质量96. 49 %，在此温度化合物失去带有的一个水；在384. 7V，失重22. 7%，剩余质量64. 2%，在此温度化合物分解；红外光谱3400-3500(^-1有强的宽峰吸收，1600-1700cm^有强吸收峰为水的特征吸收峰。
2.一种制备非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤 (1)以光学纯度的(-)-多沙唑嗪盐酸盐为反应物，将(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于一定量的溶剂中，温度保持在15°C _35°C，滴加碳酸钾溶液，最终得到澄清溶液，然后用水稀释析出固体，过滤干燥，得到(-)_多沙唑嗪； (2)将所得的(-)_多沙唑嗪溶解在甲醇中，然后滴加一定量的甲基磺酸后，升温至55°C保持30min，降温至25°C持续搅拌5h析出固体，过滤干燥得固体(-)-甲磺酸多沙唑嗪； (3)将(-)_甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中，加热至回流至全部溶解后停止加热，室温搅拌24h析出固体，60°C烘干48h，得到非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐成品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应溶剂是N，N-二甲基乙酰胺或DMF或DMSO其中的一种。
4.一种非晶态一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸盐的应用，其特征在于用于制备治疗良性前列腺增生药物。
全文摘要
本发明公开了一种非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。以光学纯度的(-)-多沙唑嗪盐酸盐为反应物，(-)-多沙唑嗪盐酸盐溶于一定量的溶剂中，得(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，滴加甲基磺酸，得固体(-)-甲磺酸多沙唑嗪。将(-)-甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中得非晶态一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸盐。其X-射线粉末衍射2θ角在0-60度之间无特征衍射峰，只有弥散峰；热重分析在44.7℃，失重0.2％，剩余质量99.8％，在此温度化合物失去带有的一个水；在384.7℃，失重22.7％，剩余质量64.2％，在此温度化合物分解；制备工艺简单，适合工业化生产。具有较好的溶出度和稳定性，可用作治疗良性前列增生药物。
文档编号C07C309/04GK102816154SQ201210332020
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日
发明者刘庆彬, 李立斌, 孟庆安, 张福军 申请人:刘庆彬