甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液，每100mL由以下组分组成：甲磺酸普立地诺0.2g，双氯芬酸钠2.5g，PEG40015～27mL，苯甲醇4～6mL，甘露醇0.6g，焦亚硫酸钠0.3g，用氢氧化钠溶液调节pH至8.0～8.6，余量为注射用水；本发明以注射用水和PEG400为混合溶剂，辅以苯甲醇，解决了甲磺酸普立地诺和双氯芬酸钠在制备过程中易于析出的技术难题；联合使用焦亚硫酸钠与甘露醇进行抗氧化，解决了双氯芬酸钠在水溶液中不稳定的问题；注射液处方先进，制备工艺简单，成本低廉，产品稳定、安全、有效，适于肌内、皮下或静脉注射给药，有助于满足临床治疗需要。
【专利说明】甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，涉及一种甲磺酸普立地诺制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]腰背疼痛、颈肩腕综合症是现代最常见的肌肉骨骼疼痛综合症，特别是办公室一族职业人群，患病率高达60%?85%，这不仅严重影响了患者的健康和生活质量，还会导致生产和劳动能力下降甚或缺失。帕金森综合症是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，70?79岁年龄段患病率达到高峰，是老年人中第四位最常见的神经系统变性疾病。
[0003]甲磺酸普立地诺是一种具有骨骼肌松弛作用的中枢性抗胆碱药，对肌肉痉挛有明显的松弛效应，临床用于肌肉痉挛及帕金森综合症等伴有疼痛及收缩的运动障碍疾病，包括腰背疼痛、颈肩腕综合症、肩关节炎、脊椎变形等。
[0004]双氯芬酸钠作为环氧化酶的强抑制剂，可减少前列腺素、前列环素以及血栓素产物的合成，达到镇痛消炎的效果，主要应用于各种风湿、类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮、强直性脊椎炎，·癌症手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热。
[0005]将甲磺酸普立地诺与双氯芬酸钠制成复方注射液，在保持甲磺酸普立地诺肌肉松弛作用的基础上，增强了镇痛和抗炎效果，更有利于肌肉痉挛及伴有疼痛等病症的治疗，效果比单用甲磺酸普立地诺更佳。但由于甲磺酸普立地诺和双氯芬酸钠在水中的溶解度均较小，达不到制剂浓度要求，且双氯芬酸钠结构中含有易氧化基团，在水溶液中稳定性下降，因此，寻找合适的溶剂系统及提高制剂稳定性是制备甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的关键问题。
【发明内容】
[0006]有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液，处方先进，产品稳定、安全、有效；目的之二在于提供该甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的制备方法，工艺简单，重复性好，成本低廉。
[0007]经研究，本发明提供如下技术方案:
[0008]1.甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液，每IOOmL由以下组分组成:甲磺酸普立地诺0.2g，双氯芬酸钠2.5g，PEG40015?27mL，苯甲醇4?6mL，甘露醇0.6g，焦亚硫酸钠
0.3g，用氢氧化钠溶液调节pH至8.0?8.6，余量为注射用水。
[0009]优选的，所述甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液每IOOmL由以下组分组成:甲磺酸普立地诺0.2g，双氯芬酸钠2.5g，PEG40027mL,苯甲醇4mL，甘露醇0.6g，焦亚硫酸钠
0.3g，用质量分数为0.4%的氢氧化钠溶液调节pH至8.0，余量为注射用水。
[0010]2.甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的制备方法，包括以下步骤:取注射用水10?15mL，加入处方量的甲磺酸普立地诺，搅拌至完全溶解，得溶液A ;取注射用水10?15mL,加入处方量的甘露醇和焦亚硫酸钠，搅拌至完全溶解，得溶液B ;将溶液B在搅拌条件下加至溶液A中，得溶液C ;另取注射用水10?15mL和处方量的PEG400，加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌至完全溶解，得溶液D ;将溶液D在搅拌条件下加至溶液C中，再加入处方量的苯甲醇，搅拌混勻，加入注射用水至90?95mL,用氢氧化钠溶液调节pH至8.0?8.6,用注射用水定容至IOOmL,混匀，过滤，灌封，灭菌，即得甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液。
[0011]本发明的有益效果在于:本发明以注射用水和PEG400为混合溶剂，辅以苯甲醇，解决了甲磺酸普立地诺和双氯芬酸钠在制备过程中易于析出的技术难题；联合使用焦亚硫酸钠与甘露醇进行抗氧化，解决了双氯芬酸钠在水溶液中不稳定的问题。所得甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液处方先进，制备工艺简单，成本低廉，产品稳定、安全、有效，PH值与人体血液pH值接近，提高了患者用药的顺应性和舒适度，适于肌内、皮下或静脉注射给药，有助于满足临床治疗需要。
[0012]本发明为“重庆药物过程与质量控制工程技术研究中心”与“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明:
[0014]图1为甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的溶血性试验结果(A为水浴前，B为水浴4小时后)。
【具体实施方式】
[0015]下面将结合附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。
[0016]实施例1、甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的处方研究
[0017]由于甲磺酸普 立地诺和双氯芬酸钠在水中的溶解度均较小，达不到制剂浓度要求；而且，甲磺酸普立地诺是一种弱酸性的盐，而双氯芬酸钠在水溶液中呈弱碱性，直接将二者溶解于水再混合时，会发生酸碱反应生成溶解度更小的普立地诺和双氯芬酸并从溶液中析出。因此，寻找合适的溶剂系统是制备甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的技术关键。发明人经反复试验，最终确定以注射用水和聚乙二醇为混合溶剂。
[0018]双氯芬酸钠结构中含有易氧化基团，在水溶液中不稳定。因此，提高制剂的稳定性，也是制备甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的技术关键。为此，发明人在处方中加入焦亚硫酸钠作为抗氧剂。由于甘露醇可与一些金属离子(如Fe3+、Al3+、Ca2+)形成复盐，有络合作用，发明人选择在处方中加入甘露醇作为抗氧增效剂。预实验结果显示，焦亚硫酸钠与甘露醇联合使用的抗氧化效果比单用焦亚硫酸钠更佳。
[0019]为尽可能减少处方中有机溶剂(PEG400)的用量，提高注射液的安全性及稳定性，发明人通过调节注射液PH至弱碱性，来达到使甲磺酸普立地诺与双氯芬酸钠都完全溶解的目的。
[0020]为减小注射液的刺激性，发明人在处方中加入苯甲醇作为止痛剂，同时苯甲醇还有一定的增溶效果。
[0021]基于上述处方组分的选择，进一步选定PEG400用量、pH值和苯甲醇用量3个因素，每个因素设定3个水平，通过正交试验筛选最优处方。正交试验因素水平表见表1，正交试验结果见表2。[0022]表I正交试验因素水平表
[0023]
【权利要求】
1.甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液，其特征在于，每IOOmL由以下组分组成:甲磺酸普立地诺0.2g，双氯芬酸钠2.5g，PEG40015?27mL，苯甲醇4?6mL，甘露醇0.6g，焦亚硫酸钠0.3g，用氢氧化钠溶液调节pH至8.0?8.6，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液，其特征在于，每100mL由以下组分组成:甲磺酸普立地诺0.2g，双氯芬酸钠2.5g，PEG40027mL，苯甲醇4mL，甘露醇0.6g，焦亚硫酸钠0.3g，用质量分数为0.4%的氢氧化钠溶液调节pH至8.0，余量为注射用水。
3.权利要求1所述甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:取注射用水10?15mL，加入处方量的甲磺酸普立地诺，搅拌至完全溶解，得溶液A ;取注射用水10?15mL，加入处方量的甘露醇和焦亚硫酸钠，搅拌至完全溶解，得溶液B ;将溶液B在搅拌条件下加至溶液A中，得溶液C ;另取注射用水10?15mL和处方量的PEG400，加入处方量的双氯芬酸钠，搅拌至完全溶解，得溶液D ;将溶液D在搅拌条件下加至溶液C中，再加入处方量的苯甲醇，搅拌混匀，加入注射用水至90?95mL，用氢氧化钠溶液调节pH至8.0?8.6，用注射用水定容至IOOmL,混匀，过滤，灌封，灭菌，即得甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注 射液。
【文档编号】A61P21/02GK103432132SQ201310389683
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月31日 优先权日:2013年8月31日
【发明者】罗永煌, 王翠园, 姜草, 罗雷, 谭明国, 王帅, 龙飞, 曾海春, 骆晓宏 申请人:西南大学