专利名称：：鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及鲁比前列酮结晶。另外，本发明还涉及鲁比前列酮结晶在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用及制备鲁比前列酮结晶的方法。
背景技术：
：鲁比前列酮为前列腺素类化合物，即(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，常以以下的互变异构的形式存在鲁比前列酮作为局部作用的氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表皮细胞膜上的II型氯离子通道，刺激高氯离子浓度肠道液的分泌，增加肠道运动，从而促进软化的粪便穿过肠道，缓解便秘症状。美国食品药品管理局(FDA)已批准了由美国Sucampo制药公司生产的鲁比前列酮(lubiprostone/Amitiza)胶囊，用于治疗成人慢性特发性便秘。然而，目前仅制备并采用了无定形形式的鲁比前列酮，其具有油状的外观。用非晶形化合物生产药物过程中不易控制药品的纯度水平和均一性。此外，非晶形形式鲁比前列酮的稳定性不能令人满意。本领域中尚未有关于鲁比前列酮晶型结构的研究和报道。因此，本领域迫切需要开发出适用于制药用途的鲁比前列酮晶体。
发明内容本发明的目的是正是提供-种鲁比前列酮的结晶。本发明的另一目的是提供一种制备鲁比前列酮结晶的方法。另外，本发明的还有一个目的是鲁比前列酮结晶在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用。在本发明的一个方面，提供一种鲁比前列酮晶体，所述晶体在x-射线粉末衍射图谱中包含以下29反射角测定的特征峰14.6±0.2°、17.0±0.2°和19.6±0.2。。在一个优选例中，所述x-射线粉末衍射图谱还包含以下2e反射角测定的峰7.6土0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°和23.4±0.2°。在另一优选例中，所述x-射线粉末衍射图谱还包含以下2e反射角测定的峰10.9±0.20、12.0±0,2°、12.2士0.2。、12,4±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2。、15.9±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.20、25.1±0.2°、25.6±0.2°、29.0±0.2°、29.4±0.2°、30.2±0.2°、31.2±0.2°、31.9±0.2°、32.5±0.2°、33.5±0.2°、34.3±0.2°、38.0±0.2°、39.2±0.2°、41.4土0.2。和44.3±0.2。。在另一优选例中，所述鲁比前列酮的示差扫描量热分析图谱中在61±0.2"C附近有最大吸收峰。在另一优选例中，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中的2e反射角特征峰的半峰宽值不大于2。。在本发明的另一方面，提供了-种制备所述的鲁比前列酮晶体的方法，所述方法包括以下步骤(a)将鲁比前列酮溶解在中等极性或高极性溶剂(i)中以形成鲁比前列酮溶液；(b)通过降温和/或添加另一种低极性溶剂(ii)或水来获得鲁比前列酮晶体。在一个优选例中，所述溶剂(i)选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲垸、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。在另一优选例中，所述溶剂(i)选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或它们的混合物。在另一优选例中，所述溶剂(ii)选自正己烷、正庚烷、环己垸、水或它们的混合物。在另-一优选例中，所述溶剂(ii)为正己烷。在另一优选例中，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低到3(TC至-100。C。在一个优选例中，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低到2(TC至-80°C，优选1(TC至-5(TC，更优选(TC至-30r。在本发明的另一方面'，提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的鲁比前列酮晶体或采用前面所述的方法制备的鲁比前列酮晶体；和药学上可接受的载体。在一个优选例中，所述药物组合物中鲁比前列酮晶体占组合物总重量的0.00199.9wt%;优选占组合物总重量的l95wt%，较优选为590wt%，更优选1080wt%。在另一优选例中，所述药物组合物还包含用于治疗胃肠道即便的其它活性物质。在另--优选例中，所述其它活性物质为质子泵抑制剂类药物，优选奥美拉唑或兰索拉唑。在另一优选例中，所述药物组合物用于治疗胃肠道疾病，优选用于治疗便秘。在本发明的另-方面，提供了所述的鲁比前列酮晶体在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。在一个优选例中，所述药物组合物用于刺激高氯离子浓度肠道液的分泌、增加肠道运动、促进软化粪便穿过肠道、和/或缓解便秘症状。在本发明的另一方面，提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将所述的鲁比前列酮晶体和药学上可接受的载体混合的步骤。在本发明的另一方面提供一种用于治疗胃肠道疾病的药盒，所述药盒中包含(i)所述的鲁比前列酮晶体或采用前面所述的方法制备的鲁比前列酮晶体；(ii)其它治疗胃肠道疾病的活性物质；以及(iii)说明书。在一个优选例中，所述其它活性物质为质子泵抑制剂类药物，优选奥美拉唑或兰索拉唑。本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。图1所示为鲁比前列酮晶体的X射线粉末衍射(XRD)图谱。图2所示为鲁比前列酮晶体的示差热扫描分析(DSC)图谱。图3所示为鲁比前列酮晶体的红外(IR)图谱。具体实施例方式本发明人经过长期而深入的研究制得了鲁比前列酮的晶体，并出乎意料地发现该晶体具有纯度高，性质稳定，易溶于脂肪酸等药用辅料的优良特性，并且存放和使用均较无定形形式的鲁比前列酮方便，特别适合用作制备药物或药盒的鲁比前列酮原料。在此基础上，发明人完成了本发明。鲁比前列酮晶体的制备在本发明中，术语"晶体"是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。本发明人在研究中发现，可采用适当溶剂溶解鲁比前列酮后，再利用另一种溶剂和/或降低温度的方法使得鲁比前列酮晶体从溶液中析出。在本发明的-^个实施方式中，采用两种溶剂来获得鲁比前列酮晶体先用溶剂(i)可溶解鲁比前列酮的溶齐l」，如乙酸乙酯、丙酮、二氯甲垸、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或它们的混合物等，溶解鲁比前列酮；然后再加入溶剂(ii)使得溶有鲁比前列酮的溶液中晶体析出的溶剂，如正己烷、正庚垸、环己烷、石油醚等院烃类化合物、水或它们的混合物等，使溶液中的鲁比前列酮晶体析出。在本发明的一个实施方式中，所述使得晶体析出的溶剂的加入量为10000:1至0.01:l(ml/ml)鲁比前列酮溶液，优选100:1至l:l(ml/ml)鲁比前列酮溶液。加入溶剂(i)时的温度可为0。C-80°C，优选10-6(TC，更优选室温-5(TC。加入溶剂(ii)时的温度可为-l(TC-8(TC，优选-5。C-6(TC，更优选0。C-5(TC。在本发明的另一个实施方式中，本发明的鲁比前列酮晶体也可通过先用上述溶剂(i)可溶解鲁比前列酮的溶剂(如乙酸乙酯、丙酮、二氯甲浣、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或它们的混合物等)溶解鲁比前列酮；然后通过降低溶液温度来析出晶体的方法制备鲁比前列酮晶体。在本发明的一个实施方式中，将所述鲁比前列酮溶液的温度降低至3(TC至-10(TC，优选2(TC至-8(TC，l(TC至-5(TC，更优选(TC至-3(TC。也可在获得鲁比前列酮在溶剂(i)中的溶液后，在加入溶剂(ii)时同时降低溶液的温度来获得鲁比前列酮晶体。在本发明的一个实施方式中，加入低极性溶剂(ii)，并将所述鲁比前列酮溶液的温度降低至3(TC至-10(TC，优选1(TC至-50。C，更优选(TC至-3(TC。鲁比前列酮晶体的鉴定和性质本发明人在获得鲁比前列酮晶体后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。"X射线粉末衍射"，又称"X射线多晶衍射(XRD)"是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶体的具体晶型结构。测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用BrukerD8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2。每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。本发明的鲁比前列酮晶体具有特定的晶体形态，其在X射线衍射图谱中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的鲁比前列酮晶体具有以下主要特征29吸收特征峰14.6±0.2°、17.0±0.2°禾卩19.6±0.2°。在一个优选实施方式中，该图谱还具有以下特征26吸收特征峰:7.6±0.2。、8.5±0.2°、10.6±0.2°、17,7±0.2°、20.1士0.2。禾n23.4±0.2°。更佳地，所述鲁比前列酮晶体具有与图1基本上一致的X射线衍射图谱。"示差扫描量热分析"，又称"差示量热扫描分析"(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。当物质为非晶体形式时，在受热过程屮没有确切的熔点。而本发明的鲁比前列酮晶体具有确切的熔点，即在受热过程中会在一个较窄的温度范围内由固相转变为液相。DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSCQ20示差扫描量热分析仪，以l(TC每分钟的升温速率，从25'C升温至300°C，获得晶体的DSC扫描图谱。在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的鲁比前列酮在6rc附近具有最大峰值，优选本发明的鲁比前列酮晶体具有与图2基本一致的DSC图谱，更优选在60.97'C具有最大峰值。也可采用红外图谱法(IR)来确定晶体结构，其测定方法在本领域中是己知的。例如可采用PESpectrumOneB，以KBr:样品二200:l压片，并在4004000cm—1范围扫描。本发明的鲁比前列酮晶体优选具有与图3基本一致的红外图谱。鲁比前列酮晶体的用途及其组合物本发明所制得的鲁比前列酮结晶具有较佳的稳定性，易于储藏和使用，且纯度高，因此可作为原料药提供或用于制备治疗胃肠道疾病(例如促进肠蠕动、和减轻便秘症状)的药物。因此，本发明还涉及包含本发明鲁比前列酮晶体的组合物，所述的组合物含有有效量的鲁比前列酮晶体，以及药学上可接受的载体。如本文所用，术语"含有"或"包括"包括了"包含"、"基本上由……构成"、和"由……构成"。术语"有效量"是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。如本文所用，术语"药学上可接受的"是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。术语"药学上可接受的载体"指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPub.Co.，N丄1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。优选的，所述的"药学上可接受的载体"选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包覆材料、赋形剂、或缓/控释剂。在组合物中，药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地，pH约为6-8。本发明的药物组合物中鲁比前列酮晶体有效成分占组合物总重量的0.00199.9wt%;优选为组合物总重量的l95wtyo，较优选为590wt15/0，更优选1080wt。/。。余量为药学上可接受的载体以及其它添加剂等物质。如本文所用，术语"单位剂型"是指为了服用方便，可将本发明的组合物制备成单次服用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。在本发明的另一优选实施方式中，所述组合物为单位剂型或多剂型，且其中鲁比前列酮晶体的含量为0.012000mg/剂，优选0.11000mg/剂，更优选l500mg/剂。此外，本发明的药物组合物中还可含有用于治疗胃肠道疾病(例如促进肠蠕动、和减轻便秘症状)的其它活性物质，例如所述的其它活性物质可选自质子泵抑制剂类药物，包括但不限于奧美拉唑、兰索拉唑或它们的组合等。本发明的组合物可以通过常规途径施用，其中包括(但并不限于)口服、肌注、皮下注射等。优选u服施ffl。组合物形式应与施用方式相匹配。本发明组合物的施用量，按活性物质计算，通常为每天约0.01-2000mg/60kg体重/天，较佳地约0.051500mg/60kg体重/天，更优选为0.11000mg/60kg体重/天，最优选为l500mg/60kg体重/天。在本发明的另一个优选例中，每天施用16剂本发明的组合物，优选施用13剂；最优选的，每天服用的剂量为l剂。应理解，所用鲁比前列酮晶体的有效剂量可随待施用或治疗的对象的严重程度而变化。具体情况根据对象的个体情况(例如对象体重、年龄、身体状况、所需达到的效果)来决定，这在熟练医师或营养师可以判断的范围内。本发明的组合物可直接使用，也可与其它治疗剂或辅剂联合使用。在本发明的优选实施方式中，本发明组合物还可与有效量(如0.5-100mg/60kg体重/天；优选的，为l-50mg/60kg体重/天)的其它活性物质联合使用，例如质子泵抑制剂类药物，包括但不限于奥美拉唑、兰索拉唑或它们的组合等。当两种或两种以h的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。优选地，联合施用的药物或其它制剂不干扰本发明鲁比前列酮晶体有效成分的治疗活性。当然，也可采用本发明的鲁比前列酮晶体来制备种用于治疗胃肠道疾病的药盒，所述药盒中包含本发明的鲁比前列酮晶体；选自下组的其它治疗胃肠道疾病的活性物质奥美拉唑，兰索拉唑等质子泵抑制剂类药物。所述药盒可任选包含指导用户或医师使用该药盒的说明书、容器、赋形剂等，本领域技术人员可根据具体需要来确定其中的任选组分。实施例下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法5材料仅作示范之用。实施例1.鲁比前列酮晶体的制备1将16,16-二氟-13,14-二氢-15-羰基-PGE2苄酯(8.44g)的乙酸乙酯(300ml)溶液加入5%钯碳，将此混合物在氢气下振摇。反应完全后，将反应混合物过滤，浓縮后，用硅胶柱层析，浓縮干，得到油状物产品(4.04g)，即为鲁比前列酮油状物。室温下，将2.6g鲁比前列酮油状物溶于10ml乙酸乙酯中，慢慢滴加200ml正己垸。室温下搅拌所得混合物4h,慢慢析出白色固体，冰水浴下搅拌lh。抽滤，减压干燥，得到白色固体2.3g，其XRD、DSC、IR图谱参见附图l-3。实施例2.鲁比前列酮晶体的制备2室温下，将0.2g鲁比前列酮油状物(同实施例l)溶于0.5ml丙酮中，慢慢滴加15ml正己烷。室温下搅拌所得混合物4h，慢慢析出白色固体，冰水浴下搅拌lh。抽滤，减压干燥，得到白色固体0.16g，其XRD、DSC、IR图谱与附图1-3类似。实施例3.鲁比前列酮晶体的制备3室温下，将0.2g鲁比前列酮油状物(同实施例l)溶于0.5ml二氯甲烷中，慢慢滴加15ml正己烷。室温下搅拌所得混合物4h，慢慢析出白色固体，冰水浴下搅拌lh。抽滤，减压干燥，得到白色固体0.17g，其XRD、DSC、IR图谱与附图1-3类似。实施例4.鲁比前列酮晶体的制备4室温下，将0.2g鲁比前列酮油状物(同实施例l)溶于0.5ml异丙醇中，慢慢滴加15ml正己烷。室温下搅拌所得混合物4h,慢慢析出白色固体，冰水浴下搅拌lh。抽滤，减压干燥，得到白色固体0.15g，其XRD、DSC、IR图谱与附图1-3类似。实施例5.鲁比前列酮晶体的制备5室温下，将0.2g鲁比前列酮油状物(同实施例l)溶于0.5ml丙酮中，慢慢滴加20ml水。室温下搅拌所得混合物4h，慢慢析出白色固体，冰水浴下搅拌lh。抽滤，减压干燥，得到白色固体0.14g，其XRD、DSC、IR图谱与附图1-3类似。实施例6.鲁比前列酮晶体的制备6室温卜，将0.2g鲁比前列酮油状物(问实施例l)溶于0.5ml甲醇中，慢慢滴加20ml水。室温下搅拌所得混合物4h，慢慢析出白色固体，冰水浴下搅拌lh。抽滤，减压干燥，得到白色固体0.13g，其XRD、DSC、IR图谱与附图1-3类似。实施例7.鲁比前列酮晶体性状的测定1.鲁比前列酮晶体的X射线粉末衍射仪器型号BrukerD8Advanced测定方法及参数以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射耙获取图谱。测定结果鲁比前列酮晶体的X射线粉末衍射图谱如图1所示，其中的具体数据如表1所示表1.图1的X射线粉末衍射相关数据<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>仪器DSCQ20(TA)测定方法及参数升温速度10°C/min;由25。C升至300°C。测定结果鲁比前列酮^差热扫描分析图谱如图2所示，鲁比前列酮在示差热扫描分析(DSC)中，有一个吸收峰，为60.97。C。3.鲁比前列酮晶体的红外扫描仪器PESpectrumOneB测定方法及参数以KBr:样品=200:1压片，4004000cm—1范围扫描。测定结果鲁比前列酮红外扫描图谱如图3所示。实施例8.稳定性比较在本实施例中，对鲁比前列酮油状物(制备方法见实施例l)和实施例1和实施例2所得的终产物(晶体样品)进行稳定性试验，并对结果进行对比。分别取鲁比前列酮油状物、实施例l、实施例2的样品，密封置于4(TC下放置7天，然后分析样品的杂质含量。结果见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>山.匕述数据可见，兽比前列酮晶体具有优异的稳定性。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1.一种鲁比前列酮晶体，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰14.6±0.2°、17.0±0.2°和19.6±0.2°。2.如权利要求1所述的鲁比前列酮晶体，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱还包含以下26反射角测定的峰:7.6±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、17.7±0.2°、20.1土0.2。和23.4±0.2°。3.如权利要求1所述的鲁比前列酮晶体，其特征在于，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中的20反射角特征峰的半峰宽值不大于2°。4.一种制备权利要求1~3中任一项所述的鲁比前列酮晶体的方法，所述方法包括以下步骤(a)将鲁比前列酮溶解在中等极性或高极性溶剂(i)中以形成鲁比前列酮溶液；(b)通过降温和/或添加另一种低极性溶剂(ii)或水来获得鲁比前列酮晶体。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂(i)选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂(ii)选自正己烷、正庚烷、环己烷、水或它们的混合物。7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低到3(TC至-10(TC。8.—种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的鲁比前列酮晶体或采用权利要求4-7中任一项所述的方法制备的鲁比前列酮晶体；和药学上可接受的载体。9.权利要求1-3中任一项所述的鲁比前列酮晶体在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。10.—种用于治疗胃肠道疾病的药盒，所述药盒中包含(i)权利要求1-3中任一项所述的鲁比前列酮晶体或釆用权利要求4-7中任一项所述的方法制备的鲁比前列酮晶体；(ii)其它治疗胃肠道疾病的活性物质；以及(iii)说明书。全文摘要本发明涉及鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途。本发明提供了一种鲁比前列酮晶体及其制备方法，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰14.6±0.2°、17.0±0.2°和19.6±0.2°。还提供了含有本发明鲁比前列酮晶体的药物组合物及其制备方法和用途，和含有该晶体的药盒。本发明的鲁比前列酮晶体与无定形鲁比前列酮相比具有纯度高，性质稳定，存放和使用方便等优点，适用于生产治疗胃肠道疾病(尤其是便秘)的药物或药盒。文档编号A61K31/558GK101318948SQ200810035448公开日2008年12月10日申请日期2008年4月1日优先权日2008年4月1日发明者何兵明,卓忠浩,唐志军,杨会春,郑云满,郑居上申请人:上海天伟生物制药有限公司