专利名称：对乙酰氨基酚缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗止痛、退热、镇静的药物对乙酰氨基酚缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
对乙酰氨基酚是一种含有C8H9N02的苯酚乙醛胺类化合物，分子量为151. 170，化学名N-(4-羟基苯基)乙酰胺。对乙酰氨基酚是白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。1886年科学家发明了退热冰(乙酰苯胺)，1887年又发明了非那西丁(乙酰对氨苯乙醚)。1873年,Harmon Northrop Morse首先通过对硝基苯酹和冰醋酸的在锡催化下反 应合成了对乙酰氨基酚。1893年，在某些服用了非那西丁的患者的尿液里发现了对乙酰氨基酚的存在，并浓缩成白色、稍有苦味的晶体。1899年对乙酰氨基酚被发现是退热冰的代谢产物。1946年美国止痛与镇静剂研究所(the Institute for the Study of Analgesic andSedative Drugs)拨款给纽约市卫生局(New York City Department of Health)研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪(BernardBrodie)和朱利叶斯·爱梭罗德(Julius Axelrod)被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症(一种非致命的血液疾病)这一副作用。1948年伯纳德和爱梭罗德发现退热冰的作用归功于他的代谢产物对乙酰氨基酚，因此他们提倡使用对乙酰氨基酚替代退热冰，因为对乙酰氨基酚没有类似退热冰的毒副作用。1955年，对乙酰氨基酚在美国境内上市销售，商品名泰诺(Tylenol)。1956年，500毫克一片的对乙酰氨基酚在英国境内上市销售，商品名必理通(Panadol)。1963年，对乙酰氨基酚列入英国药典，并因其较小的副作用和与其它药物的相互作用而流行开来。用的有片剂、胶囊剂。由于制备技术等原因，片剂和胶囊剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。由于对乙酰氨基酚微溶于水，对乙酰氨基酚制剂主要剂型有片剂、注射液、口服液、胶囊、泡腾片、栓剂、滴剂、泡腾颗粒、小儿灌肠液、丸剂、缓释干混悬剂、缓释片等剂型，但以上剂型均有相应缺点，如片剂、胶囊、泡腾片、泡腾颗粒、丸剂等固体口服剂型存在服用量较大、药效起效慢、生物利用度低、起效慢等缺点，注射液、小儿灌肠液、栓剂存在应用局限于医院等医疗场所、顺应性差等缺点，口服液存在生产工序繁琐、运输不方便、使用不方便等缺点，以上几种剂型均需每天多次给药，服用量较大，缓释干混悬剂、缓释片虽然可以缓解多次给药的问题，但生物利用度，起效速度均较滴丸逊色。因此尚有必要寻找一种既方便使用又能尽快起效，作用时间长的对乙酰氨基酚的口服制剂。
发明内容
本发明的目的在于解决上述制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的对乙酰氨基酚缓释滴丸及其制备方法。本发明所涉及的对乙酰氨基酚缓释滴丸，以对乙酰氨基酚为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的对乙酰氨基酚缓释滴丸[制备方法]I.处方I. I原料对乙酰氨基酚I. I. I化学名N-(4-羟基苯基)乙酰胺 I. I. 2 汉语拼音名Duiyixian，anjifen huanshi diwanI. 2基质包括亲水性骨架材料和疏水性骨架材料I. 2. I亲水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
淀粉钠中的两种或三种混合而成.I. 2. 2疏水性骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。2.组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的对乙酰氨基酚缓释滴丸由10-30%对乙酰氨基酚和40-90%的基质，基质包括30-70%亲水性骨架材料和10-25%疏水性骨架材料。3.制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的对乙酰氨基酚，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有上下不同温度冷凝液的冷凝柱中，成型后取出，即得。4.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55°C 85°C。5.上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。6.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20°C 35°C，底部的温度为_4°C 10。。。[有益效果]对乙酰氨基酚是一种非常有效的镇静、退热、止痛药物，临床上主要用于治疗感冒发热，头痛等症状，其疗效好，见效快，副作用比非那西丁小，成为解热镇痛药中的主要品种之一O ,对乙酰氨基酚制剂主要剂型有片剂、注射液、口服液、胶囊、泡腾片、栓剂、滴剂、泡腾颗粒、小儿灌肠液、丸剂、缓释干混悬剂、缓释片等剂型，但以上剂型均有相应缺点，如片齐U、胶囊、泡腾片、泡腾颗粒、丸剂等固体口服剂型存在服用量较大、药效起效慢、生物利用度低、起效慢等缺点，注射液、小儿灌肠液、栓剂存在应用局限于医院等医疗场所、顺应性差等缺点，口服液存在生产工序繁琐、运输不方便、使用不方便等缺点，以上几种剂型均需每天多次给药，服用量较大，缓释干混悬剂、缓释片虽然可以缓解多次给药的问题，但生物利用度，起效速度均较滴丸逊色。滴丸与片剂、胶囊的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。本发明提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的对乙酰氨基酚缓释滴丸及其制备方法。I.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。2.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确、分散均匀，释药缓慢、具有长效作用，以减少患者的用药次数，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。3.制备本制剂-缓释滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小； 生产成本低于同品种片剂的50%以下。4.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
具体实施例方式实施例I :以总重量IOOg计，称取基质PEG4000 45%, PEG6000 30%，硬脂酸5%，单硬脂酸甘油酯10%，原料对乙酰氨基酚10%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的对乙酰氨基酚，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65°C，冷凝液上部的温度为30°C，底部的温度为_4°C ;成型后取出，所得产品，2小时累积释放百分率为45^-57^,6小时累积释放百分率为55% -70%, 10小时累积释放百分率为79% 99%，释放度合格，圆整度较好。实施例2 以总重量IOOg 计，称取基质 PEG4000 30%, PEG6000 30%, PEG10000 10%，硬脂酸15%，单硬脂酸甘油酯5%，原料对乙酰氨基酚10% ;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的对乙酰氨基酚，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70°C，冷凝液上部的温度为35°C，底部的温度为_1°C ;成型后取出，所得产品，2小时累积释放百分率为47% _66%，6小时累积释放百分率为68% -82%, 10小时累积释放百分率为85% -99%，释放度合格，圆整度较好。实施例3 以总重量IOOg 计，称取基质 PEG4000 30%,PEG6000 25%,PEG6000 15%，硬脂酸15%，单硬脂酸甘油酯5%，原料对乙酰氨基酚10% ;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的对乙酰氨基酚，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85°C，冷凝液上部的温度为20°C，底部的温度为5°C ;成型后取出，所得产品，2小时累积释放百分率为39% -46 %, 6小时累积释放百分率为69% -79%, 10小时累积释放百分率为81% -100%，释放度合格，圆整度较好。实施例4 以总重量IOOg计，称取基质PEG6000 30%, PEG10000 23%，硬脂酸15%，维生素E 2%，原料对乙酰氨基酚30% ;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的对乙酰氨基酚，充分搅拌，维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85°C，冷凝液上部的温度为30°C，底部的温度为5°C ;成形后取出。 所得产品，2h累积释放百分率为57% -69%,6h累积释放百分率为64% -87%,IOh累积释放百分率为85% -100%，释放度合格，圆整度较好。实施例5 以总重量IOOg计，称取基质PEG4000 35%, PEG6000 30%，羧甲基淀粉钠5%，硬脂酸10%，单硬脂酸甘油酯10%，原料对乙酰氨基酚10% ;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的对乙酰氨基酚，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75°c，冷凝液上部的温度为20°C，底部的温度为0°C ;成型后取出。所得产品，2h累积释放百分率为42% -55%,6h累积释放百分率为77% -81 %，IOh累积释放百分率为88% -100%，释放度合格，圆整度较好。
权利要求
1.本发明涉及一种治疗抗消化性溃疡的药物对乙酰氨基酚缓释滴丸及其制备方法。以对乙酰氨基酚为原料，按一定组分构成，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成，其特征在于 I.I所述亲水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成； I.2所述疏水性骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成； 1.3所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的对乙酰氨基酚缓释滴丸由10-30% ;对乙酰氨基酚和50-90%的基质组成，基质包括35-45%亲水性骨架材料和30-60%疏水性骨架材料。
2.根据权利要求I所述的对乙酰氨基酚缓释滴丸由下述方法制备而成 2.I按重量百分比计算，先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的对乙酰氨基酚，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，使成熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用； 2.2调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在55°C 85°C，冷凝剂冷却并使底部温度保持在-4-10°C，顶部温度保持在20-35°C ； 2.3待滴丸机的温度分别稳定达到所要求的数值时，将含有对乙酰氨基酚和基质熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型，成型后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55°C 85。。。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液体石蜡或植物油。
全文摘要
本发明涉及一种治疗止痛、退热、镇静的药物对乙酰氨基酚缓释滴丸及其制备方法。本发明的目的在于解决其他口服制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的对乙酰氨基酚缓释滴丸及其制备方法。
文档编号A61K31/167GK102961349SQ20121042592
公开日2013年3月13日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者曲韵智, 王金, 强振君 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司