专利名称：N-[(3s)-n-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物，具体涉及在其3位羧 基上及2位氨基上均引入氨基酸残基，得到一系列N-[(3S)-N-氨基酰-1，23，4-四氢异喹 啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物，以及在大鼠血栓模型上评价它们作为抗栓剂的应用。本发 明属于生物医药领域。血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓 塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。发明人注意到，1， 2，3，4-四氢-β -咔啉-3-S-羧酸是中药薤白中的一种成分，具有抗血小板聚集活性(姚新 生等，中国药物化学杂志，1995，5，134)。针对1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-S-羧酸在极性溶 剂和非极性溶剂中溶解度都不好带来的低生物利用度，发明人在3S-1，2，3，4-四氢-β -咔 啉-3-羧酸中引入L-氨基酸，获得了一类抗血栓剂。发明人认为，3S-1，2，3，4-四氢-β-咔 啉-3-羧酸结构简化的合理步骤应当是去除吡咯环，由3S-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧 酸简化得到的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸会具有抗血栓活性。然而，由3S-1，2，3， 4-四氢-β-咔啉-3-羧酸简化得到的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉_3_羧酸也会面临在极性 溶剂和非极性溶剂中溶解度都不好而生物利用度低的问题。
发明内容
针对由3S-1，2，3，4-四氢-β -咔啉_3_羧酸简化得到的3S_1，2，3，4_四氢异喹 啉-3-羧酸(IQ)仍然会存在水溶度小，生物利用度低的问题，本发明的主要目的是用氨基 酸修饰(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸以得到一系列新的N-[(3S) -N-氨基酰-1,2,3, 4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸，从而改善3S-1，2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的吸收，以 提高3S-1，2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的生物利用度。为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案本发明提供一系列N-[(3S)_N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉_3_甲酰基]氨基
酸衍生物，具有如下结构其中，AA 选自 Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、 His、Lys> Asp> Glu、Arg0本发明所述N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉_3_甲酰基]氨基酸衍生 物是由3S-1，2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸在其3位羧基上及2位氨基上均引入氨基酸残基
背景技术：
得到的。具体地，将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的2位氨基上引入保护的氨基 酸残基得到如下结构的化合物la-t
权利要求
1. N-[(3S) -N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物，具有如下结构
2.具有如下结构的化合物
3.具有如下结构的化合物
4.具有如下结构的化合物
5.具有如下结构的化合物
6.一种制备权利要求1所述的N-[ (3S) -N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉_3_甲酰基] 氨基酸衍生物的方法，具体包括如下步骤1)在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备3S-1，2，3,4-四氢 异喹啉-3-羧酸；2)在SOCl2,CH3OH存在下将3S-1，2，3,4-四氢异喹啉_3_羧酸转化为3S-N-1，2，3，4-四 氢异喹啉-3-羧酸甲酯；3)在二环己基羰二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将3S-N-1，2，3，4-四氢异喹 啉-3-羧酸甲酯与80(-氨基酸偶联制备^[(35)4-80(3-1，2，3，4-四氢异喹啉_3_甲酰 基]氨基酸甲酯；4)在2NNaOH水溶液或I^aAVH2催化氢解中将N-[(3S)-N-Boc-I，2，3，4-四氢异喹 啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯水解制备N-[(3S)-N-Boc-l，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸；5)在6N氯化氢-乙酸乙酯溶液中将N-[(3S)-N-BOC-l，2，3，4-四氢异喹啉_3_甲酰 基]氨基酸脱Boc制备N-[ (3S) -N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸；其中，所述氨基酸可以选自 Al a、Gl y、Val、Phe、Leu、11 e、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Me t、 Asn、Gin、His、Lys> Asp> Glu、Arg0
7.权利要求1所述的N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸 衍生物在制备抗血栓剂中的应用。
8.权利要求1所述的N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸 衍生物在制备抑制血小板聚集剂中的应用。
全文摘要
本发明针对具有抗血栓活性的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的吸收差，在它的3位羧基上及2位氨基上均引入氨基酸残基，提供一系列N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物，具有如下结构其中，AA选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg。本发明还提供所述N-[(3S)-N-氨基酰-1，23，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物的制备方法，并在大鼠血栓模型上评价它们作为抗栓剂的应用。
文档编号C07D217/26GK102120727SQ20101003397
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月7日 优先权日2010年1月7日
发明者彭师奇, 程慎令, 赵明 申请人:首都医科大学