专利名称：氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域,涉及一系列的康普立停(Combretastatin) A4衍生物及其制备方法，及其在制备微管蛋白抑制剂中的用途。
背景技术：
Combretastatins系列化合物最初是从南非Combretum caffrum树干中提取分离得到的。它具有抗肿瘤活性，可以直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制肿瘤新生血管的生成，达到消灭肿瘤的目的。Combretastatins系列化合物具有顺式
1,2-二苯乙烯结构。其中combretastatin A_4[CA_4,康普立停,顺式-1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2-(3'-羟基-4'-甲氧基)苯基乙烯]具有最强的抑制微管聚合作用(PettitG R, etal. J. Med. Chem(1995) 38 1666-1672)。最近，由于CA-4作为肿瘤血管靶向试剂，显示出其阻断肿瘤血管的优良特性(Thorpe PE. Clin Cancer Res. 2004Jan 15，10 (2) : 415-27 ;West CM, Price P.Anticancer Drugs. 2004 Mar,15 (3):179-87 ；Young SL,ChaplinDJ. Expert Opin Investig Drugs. 2004Sep，13 (9) : 1171-82.)。美国 Oxigene, Inc.公司用CA-4作为抗肿瘤新药，已进入III期临床研究。1997年日本味之素株式会社(AjinomotoCo. )T. Hatanaka等人发现把CA-4的3'位的羟基改造成氨基，其抗癌活性大大提高(USP5674906)。但是，Combretastatins系列化合物的水溶性很差，使其临床应用受到很大的限制。而且将CA-4的3'位的羟基改造成氨基后，目前通常的将CA-4改造成其磷酸盐的方法并不适用。虽然日本味之素株式会社已经将氨基CA-4用氨基酸进行了修饰，增加了其水溶性，使其成为针剂能对癌症病人使用。但其使用方法还是有诸多不便。因此，本发明将提供一种新的氨基CA-4衍生物，该化合物通过消化道吸收，并通过血液传输到全身各部位，对各种肿瘤都有一定的疗效，尤其是肝癌和结肠癌。
发明内容
本发明提供了一种含有下面通式(I )表示的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种含有下面通式(I )表示的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，具有下面通式II(a)或II (b)
3.根据权利要求2所示化合物，其中R1是甲基，乙基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基；R2是氢*，氟，甲基，乙基；R4是氣，甲基，乙基，氣甲基，环己基，苯基，卩比淀基，唾吩基，咲喃基，卩比略基，喊淀基，四氢呋喃基，哌嗪基，乙酰基，叔丁氧羰基；R5独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，环丙基，甲氧基，乙氧基，轻基，巯基，氨基，硝基，氰基，胺甲酰基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物优选自(Z)-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶_4_甲酰基)氨基_4_乙氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶-4-甲酰基)氨基_4_甲氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (N-甲基哌啶_4_甲酰基)氨基-4- 二氟甲氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (N-甲基哌啶_4_甲酰基)氨基-4-三氟乙氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (N-羟甲基哌啶_4_甲酰基)氨基-4-甲氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-2-(3-(2-吡咯基哌啶-4-甲酰基))氨基_4_甲氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(吡啶-3-甲酰基)氨基_4_甲氧基苯基)乙烯；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(2-乙酰氨基吡啶_5_甲酰基)氨基_4_甲氧基苯基)乙稀；(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2- (3- (2-三氟甲基吡啶_5_甲酰基))氨基_4_甲氧基苯基)乙稀;(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(2-氟吡啶-5-甲酰基)氨基_4_甲氧基苯基) 乙烯；(Z)-1-氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶_4_甲酰基)氨基_4_甲氧基苯基)乙稀;(Z)-1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-(N-甲基哌啶_4_甲酰基)氨基_4_甲氧基苯基)乙稀。
5.根据权利要求1-4所述的化合物在药学上可接受的盐，或含至少一个碱性成盐基团，与其成盐的酸可以是药学上常用的无机酸或有机酸，包括无机酸盐酸、硫酸、磷酸；有机羧酸乙酸、丙酸、三氟乙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、各种天然的或合成的氨基酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、扁桃酸、肉桂酸、烟酸、异烟酸；有机磺酸甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-萘磺酸。当存在多个碱性基团时，可以生成多酸加成盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，它含有治疗有效量的如权利要求1-5所述的化合物和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述，药学上可接受的载体主要包括口服制剂所使用的稀释剂，润滑剂，聚乙二醇。片剂还可包含粘合剂，淀粉，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，必要时还可包含粉碎剂，泡腾混合物，或吸附剂，染料，调味剂，增甜剂。
8.—种如权利要求1-5所述的化合物在制备微管蛋白聚集抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1-5所述的化合物在制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述，非正常新生血管引起的疾病包括各种肿瘤，主要有肺癌、 小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、肾癌、胆管癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、支气管癌、黑色素瘤、腺癌、汗腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、囊性腺癌、胶质细胞瘤、星型细胞瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛血管瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、 成骨细胞瘤、破骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、股囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、内皮瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性白血病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤。
11.根据权利要求9所述，非正常新生血管引起的疾病还包括风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)所示的用于抑制肿瘤新生血管生成的化合物、及其可药用盐或其构型异构体。其中取代基R1、R2、R3如说明书中所定义。本发明还公开了包括所示式(Ⅰ)化合物的制备方法、药物组合物，以及这些化合物作为微管蛋白抑制剂在抑制肿瘤新生血管方面的用途，尤其是作为口服制剂方面的应用。
文档编号A61P17/06GK103012248SQ201310011060
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月11日 优先权日2013年1月11日
发明者王建平, 王建国 申请人:浙江大德药业集团有限公司