一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备的泮托拉唑钠化合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态 优化技术制备的泮托拉唑钠化合物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 泮托拉唑钠是一种质子泵抑制剂，化学名为5-(二氟甲氧基）-2-[[(3, 4-二甲氧 基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-IH-苯并咪挫钠盐。由瑞士 Nycomed Pharma公司研制 开发，1994年首次在德国和墨西哥上市，临床主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等消化 系统疾病。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，作用原理为在 胃壁细胞的酸性环境下被激活为环次磺胺，再特异性地与质子泵（即HtK+-ATP酶）上的巯 基以共价键结合，使其丧失泌酸功能。较以往产品选择性更好，抑酸作用强而持久，不良反 应和药物相互作用少。
[0003] 泮托拉唑钠由于有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光、重金属离子、 氧化性和还原性成分等多种因素的影响，尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠化学结构可发生 破坏性变化，出现变色和聚合现象，从而限制了泮托拉唑钠临床应用。
[0004] 为解决上述问题，制备一种具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低且稳定的泮 托拉唑钠化合物及其药物组合物显得尤为重要。
[0005] 本发明主要针对以上问题，对晶体形成过程中温度、溶剂、外力、添加剂等因素充 分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术得到了一种纯度高、吸 湿性低、杂质含量低、稳定性好的泮托拉唑钠化合物，该合成步骤较以往的制备过程更注重 合成过程中的试剂及参数的控制，步骤简单，使用的原料等均为价格便宜、无毒或低毒产 品，适于工业化规模生产。利用本发明中所述的化合物制备成的制剂，制备过程简单，不需 任何赋形剂，较以往产品具有更好的稳定性且副作用小。
【发明内容】
[0006] 本发明的第一目的在于提供一种泮托拉唑钠化合物，该化合物采用粒子过程晶体 产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、吸湿性低、杂质含量低、稳定性好的 特点。
[0007] 本发明所述的泮托拉唑钠化合物制备包括下列步骤：
[0008] (1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-I-H-苯并咪唑溶于有机溶剂1中，搅拌溶解后，于 室温条件下依次缓慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3, 4-二甲氧基吡啶盐酸盐，反应，减压 蒸除有机溶剂1，残余物用有机溶剂2萃取，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂 2,粗品用混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚重结晶，于30°C真空干燥得中间体1。
[0009] (2)将中间体1搅拌溶解于有机溶剂1中，升温加入氧化剂和水，反应，减压蒸除有 机溶剂1，用有机溶剂2萃取残余物，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂2。用 混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚重结晶，于30°C真空干燥得中间体2。
[0010] (3)将中间体2缓慢加入过氧化氢水溶液中搅拌溶解，反应，过滤，滤液真空干燥， 干燥物用有机溶剂2溶解，反应，过滤，滤饼于30°C真空干燥得泮托拉唑钠粗品。
[0011] (4)将泮托拉唑钠粗品溶于水，用氢氧化钠调节pH值，搅拌，过滤，用水洗涤，向固 体中加入有机溶剂1溶解，用DlOl大孔树脂吸附，用有机溶剂2洗脱，洗脱液于30°C真空干 燥得泮托拉唑钠。
[0012] 优选地，上述制备方法中，所述有机溶剂1和有机溶剂2为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、二氯甲烷、乙醚或DMF中的两种。更优选地，有机溶剂1为乙醇，有机溶剂2为二氯甲 烷。
[0013] 优选地，上述制备方法中，所述混合溶剂为二氯乙烷：甲基叔丁基醚=2~4:1 (V/ V)。
[0014] 优选地，上述制备方法中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、硼酸钠、叔丁基过氧化 氢、二乙酰丙酮氧化钒或硫酸氢钾，更优选地为硼酸钠。
[0015] 优选地，上述制备方法中，所述干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠或 活性氧化铝，更优选地为无水硫酸钠。
[0016] 优选地，上述制备方法中，所述步骤1中反应条件为30~40 °C搅拌反应1. 5~2 小时。
[0017] 优选地，上述制备方法中，所述步骤2中反应条件为45°C搅拌反应1~2小时。
[0018] 优选地，上述制备方法中，所述步骤3中反应条件为18~25°C反应2~3小时。
[0019] 优选地，上述制备方法中，所述步骤4中调节pH至5~7。
[0020] 综上所述的泮托拉唑钠化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术 制备，具体步骤为将5-二氟甲氧基-2-巯基-I-H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，搅拌溶解 后，于室温条件下依次缓慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3, 4-二甲氧基吡啶盐酸盐，30~ 40°C搅拌反应1. 5~2小时，减压蒸除有机溶剂，残余物用有机溶剂萃取，有机相用干燥剂 干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，用二氯乙烷和甲基叔丁基醚混合溶剂重结晶，于30°C真空 干燥得中间体。将上述中间体搅拌溶解于有机溶剂中，升温加入氧化剂和水，45 °C搅拌反应 1~2小时，减压蒸除有机溶剂，用有机溶剂萃取残余物，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压 蒸除有机溶剂。用混合溶剂重结晶，于30°C真空干燥得中间体。将上述中间体缓慢加入过 氧化氢水溶液中搅拌溶解，18~25°C反应2~3小时，过滤，滤液真空干燥，干燥物用有机 溶剂溶解，18~25°C反应2~3小时，过滤，滤饼于30°C真空干燥得泮托拉唑钠粗品。将泮 托拉唑钠粗品溶于水，用氢氧化钠调节pH值至5~7,搅拌，过滤，用水洗涤，向固体中加入 有机溶剂溶解，用DlOl大孔树脂吸附，用有机溶剂洗脱，洗脱液于30°C真空干燥得泮托拉 唑钠。
[0021] 本发明第二目的在于提供一种包含本发明所述泮托拉唑钠化合物的泮托拉唑钠 药物组合物，该药物组合物制备过程操作简单，不需任何赋形剂，较以往产品具有更好的稳 定性且副作用小。
[0022] 本发明所述的泮托拉唑钠药物组合物制备方法，包括如下步骤：
[0023] L 配料
[0024] 称取金属离子络合剂溶于注射用水中，搅拌，溶解。控制水温在35°C以下，加入泮 托拉唑钠，室温搅拌使溶解，用pH调节剂调pH值至10~12,补加注射用水至全量，搅匀后， 加入活性炭，室温搅拌吸附20分钟。采用0.5 μπι或0.65 μπι钛棒过滤脱炭。将0.45 μπι 和0. 22 μ m微孔滤U旲串联，进行精滤，分装。
[0025] 2.冻干
[0026] 将样品放入已降温至_40°C的冻干箱中，制冷使样品快速降温，当样品温度降 至-40°C时，保持3~5小时，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器温度及真空度稳定后，搁板加 热，使样品缓慢升温，以3°C /h的速度升至0°C，观察样品水分抽干后，快速升温至30°C，并 保持3~6小时。整个冻干过程约30小时，制得泮托拉唑钠冻干粉。
[0027] 本发明的泮托拉唑钠药物组合物包括本发明所述的泮托拉唑钠化合物及常用注 射剂辅料包括金属离子络合剂、PH调节剂组成。
[0028] 优选地，上述制备方法中，金属离子络合剂为依地酸钙钠、依地酸、依地酸一钠、依 地酸二钠，更优选地为依地酸钙钠。
[0029] 优选地，上述制备方法中，pH调节剂为枸橼酸钠、无水碳酸钠、氢氧化钠，更优选地 为氢氧化钠。
[0030] 优选地，上述制备方法中，所述的药物组合物为由泮托拉唑钠化合物和药用辅料 经冷冻干燥制成的冻干粉。
[0031] 优选地，上述制备方法中，所述药物组合物包括泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）重量 份为40~80份。
[0032] 优选地，上述制备方法中，所述药物组合物包括金属离子络合剂重量份为0. 05~ 〇· 1 份。
[0033] 优选地，上述制备方法中，所述药物组合物pH值在10~12范围内。
【具体实施方式】
[0034] 以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施 例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同 替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0035] 实施例1泮托柃晔钠化合物的制各
[0036] 1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-I-H-苯并咪唑40. 12g溶于乙醇400ml，搅拌溶解 后，于室温条件下依次缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液250ml和2-氯甲基-3, 4-二甲氧基 吡啶盐酸盐41. 23g，35°C搅拌反应2小时，减压蒸除乙醇，残余物用二氯甲烷100mL萃取，有 机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，用二氯乙烷：甲基叔丁基醚=4:1(V/V) 混合溶剂重结晶，于30°C真空干燥4小时，得中间体77. 78g。
[0037] 2)取上述中间体30. 02g搅拌溶解于乙醇400ml中，升温至45°C向其中加入硼酸 钠35. 05g和500ml，继续保温搅拌反应2小时，减压蒸除乙醇，用二氯甲烷萃取残余物，有机 相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷。用二氯乙烷：甲基叔丁基醚=4:1(V/V) 混合溶剂重结晶，于30°C真空干燥得中间体27. 5