泮托拉唑微片、其制备方法、多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物技术领域，尤其是设及一种泮托拉挫微片、其制备方法、多单元型 泮托拉挫肠溶缓控释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 质子累抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)用于治疗胃酸异常相关性疾病， 是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。第一代PPIs奥美拉挫于1989年在美国上市， 泮托拉挫是继奥美拉挫、兰索拉挫后的第S代质子累抑制剂，由德国Byk Gulden药厂研发， 最早于1994年在德国上市。泮托拉挫是第一个水溶性的质子累抑制剂，临床上用于治疗各 种胃酸相关性疾病，如消化性溃瘍、胃食管反流性疾病等，单用或与其他药物联用时对幽口 螺旋杆菌感染的疾病也十分有效。
[0003] 已上市的泮托拉挫制剂中，主要使用其钢盐作为原料。泮托拉挫钢为苯并咪挫横 酷基衍生物，化学结构为5-(二氣甲氧基)-2-{[3,4-二甲氧基-2-化晚]-甲基亚硫酷基}-IH-苯并咪挫，化学结构式为:C細i4F2N3Na〇4S，结构式如下：
[0005] 泮托拉挫钢为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，极微溶于pH 7.4的憐酸盐缓 冲液，几乎不溶于正己烧。泮托拉挫在酸性环境中不稳定，其在水溶液中稳定性与pH相关， 随抑的降低而降低，在抑<6的条件下不稳定，易降解。在室溫条件下，泮托拉挫在抑1.25、 pH 5及抑7.8条件下降解50 %时间分别为:5分钟、2.8小时、220小时。可见，泮托拉挫在酸 性介质中敏感，易被酸性化合物催化快速降解，但在碱性条件下是稳定的。因此，为了避免 泮托拉挫在胃酸环境中降解，就必须采取有效的措施，使活性物质能够完整地传送到pH值 接近中性及药物可被迅速吸收的肠道部位。目前，国内外上市的泮托拉挫钢口服制剂主要 为肠溶微丸或颗粒填充的胶囊及肠溶片。
[0006] 根据药物剂量的存在方式，口服制剂可分为多单元型给药制剂和单单元型给药制 剂。尽管两者整体的药物释放行为相似，但与多单元型制剂相比，单单元型制剂具有一定的 局限性，如不能斑开服用，药物释放受体内环境影响大，存在药物突释的风险等。目前，国内 外已上市的泮托拉挫钢肠溶片即是采用单层肠溶衣包裹的单单元型片剂，见例如美国专利 5997903，该专利描述由核、中间层和外层组成的口服形式泮托拉挫。
[0007] 多单元型给药系统(Multiple Unit Particulates systems,MUPs)是指将具有特 定释放规律的微型隔室系统分散单元组合起来达到理想释药行为的系统。运些分散单元主 要包括微丸、微片、晶体、离子交换树脂微粒、颗粒和粉末等，而释放规律可通过采用薄膜包 衣、骨架及离子交换树脂等制剂技术进行调节。MUPs可W是将分散单元填充至空屯、胶囊得 到胶囊剂，也可W是将微丸压制成片剂，已上市的MUPs大多属于胶囊剂，如泮托拉挫钢肠溶 微丸或颗粒填充的胶囊，如泮立苏?，但是，泮立苏的含量均匀度较差，而且在超加速实验 后并不稳定，其单杂和总杂质的增长幅度较大。
【发明内容】
[000引有鉴于此，本发明的目的在于提供一种泮托拉挫微片、其制备方法、泮托拉挫肠溶 缓控释制剂及其制备方法，本发明提供的泮托拉挫肠溶缓控释制剂具有较高的耐酸力、较 高的含量均匀度，且超加速实验后，其稳定性较好，最大单杂和总杂质的增加量远远低于现 有泮托拉挫制剂。
[0009]微片(mini-化blets)是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于2-3mm的微型 片剂，在临床效果上类似于微丸，属于MUPs的分散单元。患者在口服微片后，能在胃肠道均 匀分散，个体差异性小，不易出现突释。与微丸相比，微片除具有分散单元制剂的共同优点 夕h还具有其独特优点。由于微片是经固定模具压制而成，其微单元片重和尺寸都精确可 控，生产重现性好，药物含量精确，均一性良好且工业化生产效率更高。微片工艺可W规避 微丸上药或制备含药丸忍的湿热步骤，有助于产品的稳定性。
[0010] 微片由于重量和尺寸小，对均一性要求高，要实现微片的连续工业化大生产，模具 的耐用性和压片混合物的流动性是关键的影响因素。压片用颗粒或粉末的要具有很好的流 动性及可压性，同时为保护压片设备，增加微片模具耐用性，也要求压片用颗粒或粉末有较 小的弹出力。微片可W采用湿法制粒或干法直压的方式制备，对于湿热稳定性差的药物，如 泮托拉挫，干法直接压片则是一种更简单、经济和适宜的制备方法。但干法直压要求辅料必 须具有良好的流动性和可压性，其粉体学性质应能符合干粉直压的要求，运成为制约干粉 直接压片的重要因素。因此，如何使粉末具有良好的流动性和可压性是制得的微片是否具 有良好性能的关键。
[0011] 本发明提供了一种泮托拉挫微片，包括含药片忍，所述含药片忍由12.5wt%~ 25wt %的泮托拉挫、Iwt %~IOwt %的润滑剂和65wt %~86.5wt %的复合辅料经干法直压 制得，所述复合辅料由45wt %~95wt %的填充剂、%~25wt %的粘合剂、%~25wt % 的崩解剂和Iwt%~5wt%的pH调节剂经喷雾干燥制得。
[0012] 本发明采用喷雾干燥法制备复合辅料，将45wt %~95wt %的填充剂、%~ 25wt %的粘合剂、%~25wt %的崩解剂和Iwt %~5wt %的抑调节剂混合，经喷雾干燥处 理后，再与药物和润滑剂进行混合，干法直接压片所得的微片压片混合物均匀度佳，不易出 现辅料分层，静电减少，流动性及可压性佳，粉末弹出力亦符合要求。本发明提供的方法直 压成微片，所得微片表面光滑，片形完整，均一性好。
[0013] 本发明提供的泮托拉挫微片中，所述含药片忍的活性成分为泮托拉挫，包括泮托 拉挫或其在生理上可耐受的盐，优选为泮托拉挫钢倍半水合物。所述泮托拉挫的含量为 12.5wt %~25wt %，优选为1 Swt %~%。在本发明中，所述泮托拉挫或其盐的粒径优选 小于450皿。
[0014]所述含药片忍中，润滑剂包括但不限于硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸、硬脂富马酸 钢、滑石粉、十八烷基富马酸钢、胶态二氧化娃中的一种或多种，优选硬脂酸儀、胶态二氧化 娃中的一种或两种。所述润滑剂的含量为Iwt %~1 Owt %，优选为3wt %~6wt %。在本发明 中，所述润滑剂的粒径优选小于450WI1。
[0015] 所述含药片忍中，所述复合辅料由45wt%~95wt%的填充剂、2wt%~25wt%的粘 合剂、%~25wt %的崩解剂和Iwt %~5wt %的抑调节剂经喷雾干燥制得。在所述含药片 忍中，所述复合辅料的含量为65wt%~86.5wt%，优选为72wt%~80wt%。
[0016]所述填充剂包括但不限于微晶纤维素、乳糖、淀粉、改性淀粉、预胶化淀粉、甘露 醇、糊精、薦糖中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种。所述填充剂的含量 为45￥1%~95￥*%，优选为7〇￥1%~8〇￥1%。
[0017]所述粘合剂包括但不限于聚乙締化咯烧酬、壳聚糖、淀粉、变性淀粉、糊精、乙基纤 维素、径丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选淀粉、乙基纤维素的一种或两种。所述粘合 剂的含量为2wt%~25wt%，优选为8wt%~15wt%。
[0018] 所述崩解剂包括但不限于交联聚乙締化咯烧酬、低取代径丙基纤维素、径乙基纤 维素、簇甲基淀粉钢、交联簇甲基纤维素钢、微晶纤维素、海藻酸、预胶化淀粉的一种或多 种，优选交联聚乙締化咯烧酬、低取代径丙基纤维素中的一种或两种。所述崩解剂的含量为 2wt%~25wt%，优选为lOwt%~15wt%。
[0019] 所述抑调节剂包括但不限于氨氧化侣、氨氧化钟、氨氧化钢、氨氧化儀、构祿酸钢、 构祿酸钟、碳酸钢、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸巧，优选碳酸钢、碳酸巧中的一种或多种，优选 碳酸巧、碳酸钢中的一种或两种。所述FiH调节剂的含量为Iwt%~5wt%，更优选为5wt%。
[0020] 所述复合辅料经过喷雾干燥制成，包括W下步骤：
[0021] 将填充剂、粘合剂、崩解剂、抑调节剂与水混合后进行喷雾干燥，得到复合辅料。
[0022] 具体而言，首先将填充剂、粘合剂、崩解剂和抑调节剂混合均匀，然后与水混合，得 到混悬液。所述混悬液的固含量为10%~30%。优选为10%~20%。
[0023] 然后将所述混悬液进行喷雾干燥，工艺参数为:进样量为10血/min~30mL/min，优 选为lOmL/min~20mL/min;喷雾干燥器离屯、喷头转速为250r/min~500r/min，优选为300r/ min~400r/min;进风溫度为150°C~190°C，优选为170°C~190°C;出风溫度为30°C~60°C， 优选为50°C~60°C。
[0024] 在本发明的一个实施例中，所述含药片忍由12.5wt %~25wt %的泮托拉挫、Iwt % ~lOwt%的硬脂酸儀和65wt%~86.5wt%的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由 45wt %~95wt %的微晶纤维素、%~25wt %的乙基纤维素、%~2