泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法

专利名称：泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于口服药用组合物领域，特别涉及质子泵抑制剂泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法。
背景技术：
世界卫生组织调查表明，我国有80%的人患有不同程度胃肠道疾病，居世界首位。在我国社会人口中，有近10%的人患有胃溃疡，将近有30%的人患有各种胃炎，目前全国胃病患者的总人数，经粗略估计有近3亿人，而且其中有40%的人病情严重。胃肠道疾病是影响胃肠道即胃和肠的常见疾病。比较常见的胃肠道疾病包括:胃食管反流疾病、呕吐、胃肠道运动性机能障碍、胃肠道溃疡、病理学分泌过多症和胃酸过多症。用于治疗胃肠道疾病的试剂或化合物包括质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。质子泵抑制剂通过抑制H+ K+ ATP酶从而调节胃液酸度来治疗胃肠道疾病。H2受体拮抗剂抑制组胺与H2受体的结合从而调节胃酸分泌。质子泵抑制剂包括苯并咪唑化合物，例如:奥美拉唑(OMEPRAZOLE)、兰索拉唑(PREVACID)、泮托拉唑(PANT0PRAZ0LE)、艾美拉唑(ES0MEPRAZ0LE)、雷贝拉唑和替那拉唑。这些质子泵抑制剂含有亚硫酸酰基，该基团处于取代的苯并咪唑和哌啶环之间。在中性PH环境下，奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑是化学稳定的，脂溶性弱碱，没有抑制活性。这些不带电荷的弱碱从血液转运到壁细胞，再分散于分泌小管，药物在此处被质子化从而被捕获。泮托拉唑是目前市场上常见的几种质子泵抑制剂(PPI)之一，主要治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、卓艾氏综合 症以及反流性食管炎；据文献报道，泮托拉唑的生物利用度比奥美拉唑高7倍，对壁细胞的选择性更专一。泮托拉唑是继奥美拉唑之后上市的胃壁细胞质子泵抑制剂，抑酸能力强大，它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或氏受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。泮托拉唑是二烷氧基吡啶基苯并咪唑化合物，具有良好的靶位专一性和酸中的稳定性，每日口服标准剂量(40mg)的泮托拉唑能够抑制98%的胃酸分泌，完全符合理想的溃疡愈合条件。胃食管反流病(GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管引起的以烧心、反酸、反胃为主要特征的临床综合征，是消化专科常见病、多发病，在西方国家发病率非常高，人群患病率达51%，在我国北京、上海两地的流行病学调查结果显示，症状发病率为8.97%，GERD发病率为5.77%，反流性食管炎为1.92%。GERD是由于下食管括约肌功能障碍引起胃内容物反流导致的一系列慢性症状和食管粘膜损伤。在治疗上有的学者主张用抑酸剂治疗，有的主张用促动力药治疗。现代临床多应用抑酸剂治疗，但治疗后症状易复发，一般要求维持治疗，副作用大，经济负担重，严重影响人们的工作及生活质量。质子泵抑制剂(PPI)能阻止各种原因引起的胃酸分泌。PPI进入体内后，作用时间可达24小时以上，PPI的抑酸强度大，时间长，临床可有效缓解胃食管反流病的反酸、烧心等症状。但对某些胃肠动力差和重度反流性食道炎的病人，单用PPI不能达到镜下食管炎治愈的疗效，且长期使用PPI会导致胃内pH值增高，加上胃内食物潴留时间延长，易并发细菌性胃肠炎。功能性消化不良(FD)是指上腹部不适、疼痛、饱胀伴餐后加重、早饱、食欲不振等消化不良症状，在最近12个月中，连续或间断发作12周，经内镜等常规检查排除与症状有关的器质病变及与排便习惯和粪便性状改变有关的肠易激综合征(IBS)，这样一组持续性或反复性的以上腹部为主的疼痛或不适等消化不良症状称为FD。临床上将FD分为类溃疡、动力障碍型及非特异型，国外以类溃疡型为主，而我国则是以动力障碍型多见。功能性消化不良(FD)的患者消化不良症状明显，且长期反复发作，甚至比慢性胃炎、消化性溃疡的患者感觉更严重，治疗难度大，严重影响患者的工作及生活质量。目前认为其发病主要与胃肠动力障碍有关，部分患者也存在胃酸分泌增多、Hp感染、精神因素等问题，故治疗上一般首选促胃肠动力药，而对抑制酸剂的应用不积极。临床上应用质子泵抑制剂与胃肠动力药联合使用治疗胃食管反流疾病和功能性消化不良，常见的组合有:奥美拉唑与多潘立酮；泮托拉唑与多潘立酮；兰索拉唑与多潘立酮；雷贝拉唑与多潘立酮；泮托拉唑与莫沙必利。多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，特异性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的动力障碍症状，特别对反酸、反食、腹胀、暖气等症状治疗效果较明显。使用质子泵抑制剂联合多潘立酮治疗GERD，尽管疗程短，但有效率达93.3%，明显高于质子泵抑制剂单一治疗组。说明两者联合使用治疗GERD，疗程短，不良反应小，耐药发生率低，依从性好，是易于为病人所接受的治疗方案。临床试验结果显示，质子泵抑制剂与胃肠动力药联合用药后能够起到协同作用，提高疗效，使患者的临床症状缓解率及胃食管粘膜炎症的好转率明显优于单独使用质子泵抑制剂组，疗效确切。为了进一步提高泮托拉唑钠对胃肠疾病的治疗效果，使泮托拉唑钠充分发挥其治疗作用，将泮托拉唑钠与胃肠动力药-盐酸依托必利组方制成泮托拉唑钠肠溶片组合物。利用质子泵抑制剂与胃动力药联合治疗胃肠疾病时，质子泵抑制剂可阻止各种原因引起的胃酸分泌，进入体内后，抑酸`强度大，时间长。因而可迅速缓解胃痛、反酸等症状；胃动力药作用于上消化道，增加胃排空，能增加食管蠕动和下食管扩约肌张力，有效解除上消化道动力障碍性疾病。盐酸依托必利(IT0PRIDE)是新型促动力药:该药普通片剂刚刚在临床开始推广。该药的特点是:全胃肠道促动力作用:起效时间较西沙必利快；促进肠动力作用优于西沙必利。副作用轻微:与现有胃动力药相比，无椎体外系副作用。各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。盐酸依托必利具有高极性，与甲氧氯普胺和多潘立酮比，较少进入脑内。在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高极少见。同时本品在30倍于西沙必利的剂量下，不导致Q T间期延长和室性心率失常。盐酸依托必利是由日本北陆制药研制开发，1995年在日本上市，一般用于功能性消化不良(非溃疡性消化不良)的治疗，其主要通过拮抗多巴胺受体和抗乙酰胆碱脂酶的双重作用促进胃肠运动。动物试验研究表明，盐酸依托必利通过拮抗多巴胺受体和抗乙酰胆碱脂酶的双重作用促进胃肠运动，与西沙必利和多潘立酮相比，更易于被胃肠道吸收，药物起效较西沙必利快，而且生物利用度高，无胃复安的椎体外系副作用；更重要的是动物体内体外试验证明盐酸依托必利能明显促进结肠运动，效果优于西沙必利。临床试用观察证明盐酸依托必利疗效良好、使用安全；其特点是全胃肠道促动力作用，既无胃复安的椎体外系副作用，又克服了多潘立酮药理作用局限的不足，可望成为市场空间的一个疗效理想、副作用较小的胃肠动力药。2005年广东先强药业有限公司申请的申请号为200510035954.7的“奥美拉唑与
多潘立酮的组合制剂”专利，涉及一种奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂，其活性组分奥美拉唑与多潘立酮重量比为2:1 2:3，用于治疗胃食管反流病、功能性消化不良等。此专利的缺点:为一种比较简单的组合制剂，给药次数频繁，服药后易产生血药浓度“峰谷”现象，安全性差，不适合长期给药的病人。1999年美国塞普拉科有限公司申请的申请号为99811374.3的“治疗胃一食管返流性疾病的方法和组合药物”专利，涉及一种治疗胃一食管反流性疾病的组合药物，其特征在于它是由促动力剂旋光纯(十)去甲西沙必利、抗真菌、抗病毒、抗细菌、抗肿瘤和/或抗组胺药物，用于治疗胃肠道运动性机能障碍、胃一食管反流性疾病、消化不良、胃轻瘫、肠道假性梗阻，并具有促动力作用。此专利的缺点:此组合药物虽对腹泻、腹部绞痛及腹鸣、疲倦、头痛、心脏抑制、收缩压升高、心率增加、神经和CNS作用有所改善，但还会导致明显心率失常O1996年由阿斯特拉公司申请的专利号为96190090.3的专利“新的药物制剂及其制备方法”，这种新的口服药物剂型，该剂型包括含质子泵抑制剂，一种或多种碱性反应化合物和任意地含有可药用赋形剂的芯物质，该剂型具有水溶性的隔离层和肠溶衣层。芯物质是碱性的，在碱性反应芯物质与肠溶衣层之间的隔离层是在碱性反应化合物与肠溶衣聚合物之间以水溶性盐的形式就地形成的。同时还描述了一步法制备这种含有两种不同功能层剂型的新的高效方法，以及该剂型的医药应用。2002年公开由塞普拉科有限公司申请的专利号为00806999.9的专利“联合应用降西沙必利和质子泵抑制剂或H2—受体拮抗剂的方法和组合物”，涉及预防、治疗或控制胃肠道疾病或其症状的方法和组合物，其应用两种或多种试剂或化合物以提供对5 HT3受体、5 HT4受体、和至少一 种H2受体和质子泵的三重作用，该专利的缺点在于:西沙必利的心律失常等副反应大大限制了其应用。目前已经上市的治疗胃肠疾病的复方制剂主要如下:桑塔鲁斯公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠(商品名Zegerid)与奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片(商品名Zegerid ChewableTablets)，在服用氢氧化镁后会引起腹泻、腹部痉挛、粉笔味觉、多尿、脱水、恶心和呕吐等不良反应。阿克斯凯制药(Axcan Pharma)公司的三联复方胶囊(商品名:Helicide),Helicide拥有的专利产品每粒胶囊含柠檬酸二钾铋，甲硝唑，盐酸四环素，可与质子泵抑制药联用，主要用于治疗胃酸过多和十二指肠溃疡的幽门螺旋杆菌，。帕纳西生物技术(Panacea Biotec)公司复方泮托拉唑/多潘立酮(商品名Odip印)，本品抑制胃酸分泌，解除恶心和呕吐、恢复胃动力。但是由于多潘立酮为外周多巴胺受体拮抗剂，其局限性在于药理作用与治疗范围较窄，且有引起催乳激素水平增加的副作用。由上述文献可知将质子泵抑制剂与胃肠动力剂联合使用，治疗胃肠疾病是临床上常用的组合制剂之一。但其中仍存在一些问题:①在选择胃动力剂时多选择多潘立酮、西沙必利与莫沙必利，上述胃动力剂与质子泵抑制剂联用后效果明显增强，要好于单独使用质子泵抑制剂或者单独使用上述胃动力剂；但联合用药后存在一些副作用。而盐酸依托必利作为一种新型胃动力剂，与质子泵抑制剂联用后不仅效果增强而且副作用明显下降。单独使用质子泵抑制剂时易出现的口干、头痛头昏、皮疹、乏力、恶心、腹泻等不良反应，发生率为5% ;与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合使用时不良反应发生率为3.1%，说明联合给药后不良反应发生率有较大降低；而泮托拉唑钠与盐酸依托必利联合使用后，临床上不良反应发生率为0.2%。由此可见，质子泵抑制剂联合盐酸依托必利给药与单独使用或联合多潘立酮、西沙必利与莫沙必利使用时不良反应发生率均有显著差异，说明质子泵抑制剂与盐酸依托必利的联合给药方式最大程度的降低了各种不良反应的发生率，在联合用药方面具有突破性进展。盐酸依托必利是一种新型胃动力剂，无锥体外系副作用，各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。同时盐酸依托必利具有高极性，与多潘立酮相比，较少进入脑内，故而在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高极为少见。另据报道本品在30倍于西沙必利的剂量下，不会导致Q T间期延长和室性心率失常。所以盐酸依托必利和泮托拉唑钠联用是一种很有研究价值和市场前景的联合用药方法。②临床联合应用质子泵抑制剂与胃动力药多潘立酮、西沙必利与莫沙必利时，均存在复发率较高的问题，例如奥美拉唑与多潘立酮联合使用时复发率为30% ;雷贝拉唑与多潘立酮联合使用时的复发率为26% ;泮托拉唑与多潘立酮联合使用时的复发率为33% ;泮托拉唑与莫沙必利、西沙必利联合使用的复发率分别为32%、29%。将质子泵抑制剂与盐酸依托必利联合使用有效的避免了复发率较高的问题，泮托拉唑钠与盐酸依托必利联合使用后的复发率为2%。在参考文献的基础上结合试验结果说明泮托拉唑钠与盐酸依托必利的组合物比单独使用质子泵、单独使用盐酸依托必利疗效更确切，治愈率明显增加，同时也能克服将质子泵抑制剂与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合应用时产生较高复发率的缺点。③泮托拉唑钠与胃动力药盐酸依托必利联合，用于治疗胃肠疾病，症状改善率高，临床使用过程中均未出现催乳素分泌增加、溢乳、男性乳房发育等不良反应。连续单独使用盐酸依托必利时易出现的腹痛、腹泻、稀便现象也少有发生。单独使用盐酸依托必利时功能性消化不良的治愈率为84%，而联合使用后治愈率达到97%，说明两者联合使用后具有疗效高、疗程短、不良反应少的优点，有利于长期给药，患者的耐受性高，很具有推广和应用价值。④盐酸依托必利口服吸收完全迅速，单次口服50mg，到达血浆峰浓度的时间(Tmax)约为0.5h，血浆浓度(Cmax)约为0.73 μ g/mL，与剂量呈线性关系，分布以胃、小肠，消化道内容物及肝脏的药物浓度最高，除脑、脊髓及脂肪外，其他组织也有较高的分布，该药与人血清蛋白结合率为95.5%，相对生物利用度为60%，半衰期为6小时，不受进食的影响。本品在肝脏代谢不依赖于细胞色素P450，主要经肝脏黄素单氧化物途径在体内形成三个代谢物，血浆及组织中，原形药物浓度均高于三个代谢产物，主要经尿排泄，24小时尿排出为63.2%。根据盐酸依托必利自身特点，半衰期为6小时。

发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗胃肠疾病的泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法，该肠溶片组合物对治疗胃溃疡，抑制胃酸分泌，解除恶心和呕吐、恢复胃动力具有重要作用。并且其制备方法简便，适于患者口服，顺应性好。本发明具体提供了一种治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的泮托拉唑钠肠溶片组合物，其特征在于:所述组合物由泮托拉唑钠与新型胃肠动力药盐酸依托必利组成。所述的泮托拉唑钠，包括其光学纯立体异构体(光学纯(+)泮托拉唑和光学纯(-)泮托拉唑)或其代谢物。适合用于本发明的泮托拉唑钠的活性代谢物包括但不限于脱甲基泮托拉唑。其服用量约为Img 200mg。所述泮托拉唑的碱性盐形式为Na+盐；所述的盐酸依托必利的酸性盐形式为盐酸盐。泮托拉唑钠与盐酸依托必利联合使用比单独使用质子泵、单独使用盐酸依托必利疗效更确切，治愈率明显增加，同时也克服将质子泵抑制剂与多潘立酮、西沙必利与莫沙必利联合应用时产生较高复发率的缺点。泮托拉唑钠与胃动力药盐酸依托必利联合，用于治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良疾病，症状改善率高，临床使用过程中均未出现催乳素分泌增加、溢乳、男性乳房发育等不良反应。同时单独使用盐酸依托必利时易出现的腹痛、腹泻、稀便现象也少有发生。单独使用盐酸依托必利时功能性消化不良的治愈率为84%，而联合使用后治愈率达到97%。质子泵抑制剂与盐酸依托必利联合使用后，临床上易出现的口干、头痛头昏、皮疹、乏力、恶心、腹泻等不良反应由由单独使用时发生率为5%降至0.2%，有显著性差异；说明泮托拉唑钠与盐酸依托必利的联合最大程度的降低了各种不良反应的发生率，为临床广泛合理用药提供依据，具有突破性进展。泮托拉唑钠与盐酸依托必利两者联合使用后作用协同疗效高、疗程短、不良反应少的优点，有利于长期给药，患者的耐受性高，很具有推广和应用价值。另外单独使用盐酸依托必利治疗功能性消化不良时短期给药不良反应轻微，但长期使用时出现较多的不良反应，严重影响给药的长期使用，给重病患者的治疗带来不便。与泮托拉唑钠联合使用后，长期给药后不良反应轻微，有利于长期给药的重症患者。本发明还提供了上述治疗胃胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的肠溶片组合制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤:(I)将泮托拉唑钠制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有肠溶效果；(2)将胃肠动力剂盐酸依托必利制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有速释效果;胃肠动力药盐酸依托必利的固体剂量单位包括两部分:所述药物和至少一种辅料制成颗粒压片；或将药物制成颗粒。可用任何合适的常规方法使所述药物包含在所述单位中，例如可将药物掺入核心材料中或将药物作为包衣与或不与构成所述单位的其它组分一起涂覆在种核上。所述固体剂量单位根据情况可以为本领域周知的丸剂、颗粒剂等。(3)活性物质的固体剂量单位，按剂量混合后压片。所述的固体剂量单位,粒径范围均在0.2 5.0mm。不同的固体剂量单位部分中包含的药物可以不同或相同。本发明所述组合物片剂的制备方法中，在各个固体剂量单位之间最好包有隔离层。所述固体剂量单位根据情况可以为本领域周知的丸剂、颗粒剂、片剂等。本发明治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的组合物片剂的制备方法中，所述的泮托拉唑钠未包肠溶衣前的颗粒或小丸与盐酸依托必利颗粒或小丸，可以由以下三种方法制备:—、将泮托拉唑钠药物与药学适用的辅料混合，加粘合剂制成软材，经过一步造粒或挤出滚圆制成丸芯，放在包衣锅内，用肠溶包衣液进行颗粒包衣；二、采用流化床进行粉末包衣后制粒；三、将部分药物与药学适用的辅料的混合细粉或母核直接投入离心机内并鼓风，粉料在离心力及磨擦力的作用下，在定子和转子的曲面上形成涡旋运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌均匀，通过喷枪喷射入适量的雾化浆液，粉料凝聚成粒，获得球形母核，然后继续喷入雾化浆液并喷撒含药粉料，使母核增大成丸。所述药学适用的辅料根据情况可以是一些合适的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素等等，这些物质使固体剂量单位膨胀崩解。稀释剂包括:淀粉、糖粉、微晶纤维素、乳糖等等，这些稀释剂有利于成型，起填充作用。将由上述方法得到的泮托拉唑钠小丸或颗粒先包隔离衣层，再包肠溶衣层；而盐酸依托必利小丸或颗粒则与泮托拉唑钠按比例混匀压片。本发明组合制剂的泮托拉唑钠颗粒或小丸包肠溶衣前需包隔离层，，以防止质子泵抑制剂与肠溶衣材料直接接触产生分解破坏。所述隔离层材料可以选择药学适用的材料，包括羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素与其它辅料的混合物，隔离层材料中可以加入适量的药学适用的碱性物质，包括碳酸氢钠或碳酸钠；包隔离衣层可以采用粉末成层，即先喷粘合剂液，使药芯湿润，再洒入隔离层材料粉末，或采用喷以隔离层材料的混悬液，使含药小丸或颗粒成层方法；在包衣锅中制备，或者采用流化床制备；其厚度应足以隔离药丸与肠溶衣的接触。本发明组合物片剂的制备方法中，所述泮托拉唑钠的肠溶衣层材料选自药学适用的常用肠溶衣材料或可加入增塑剂、赋形剂及其它药学适用辅料，包括甲基丙烯酸共聚物肠溶衣材料，采用丙二醇、枸橼酸三乙酯、聚山梨酯、甘油、蓖麻油、司盘、硅油、甘油三醋酸酯、乙酰化甘油三酯、聚乙二醇或其混合物为增塑剂，将肠溶包衣材料分散或溶解在水或其药学适用的溶剂中，在包衣锅或流化床中包衣，肠衣层的厚度应至少10 μ m，使小丸增重约为10 25%。胃肠动力药盐酸依托必利包衣可用药学适用的包衣材料同泮托拉唑钠的隔离层材料或市售胃溶包衣粉。将泮托拉唑钠肠溶小丸或颗粒与盐酸依托必利颗粒或小丸按照剂量混合后加入合适的辅料进行压片。药学适用的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及抗酸成分等。合适的填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素或其混合物。优选的填充剂包括乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物。
合适的粘合剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶、泊洛沙姆或其混合物等，优选聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素或其混合物。粘合剂的用量为I 一 15%组合物片剂(重量百分比)。合适的崩解剂包括但不限于玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、聚山梨醇酯、羧甲基纤维素钙或其混合物；优选的崩解剂包括玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、干淀粉、微晶纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。崩解剂的用量为I 一 10%组合物片剂(重量百分比)。合适的润滑剂包括但 不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、胶性二氧化硅、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉或其混合物；优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或其混合物。润滑剂的用量为I 一 10%组合物片剂(重量百分比)。合适的抗酸成分包括但不限于氢氧化铝、氢氧化铝镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙或其混合物。抗酸成分的用量为I 一 10%组合物片剂(重量百分比)。抗酸剂和藻酸盐一直被广泛地使用。尽管它们作用持续时间短，但被认为是便宜和安全的，它们不提供GERD的Ieyterm症状消退。合适的包衣材料选自:包衣粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、滑石粉、色素、二氧化钛或其混合物；增塑剂选自:丙二醇、枸橼酸三乙酯、聚山梨酯、甘油、蓖麻油、司盘、硅油、甘油三醋酸酯、乙酰化甘油三酯、聚乙二醇或其混合物。本发明提供的治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的泮托拉唑钠肠溶片组合物，患者服用药物时，片剂可直接用水送服，组合物在胃内崩解，泮托拉唑钠肠溶丸或颗粒在肠内溶出，由肠粘膜吸收，胃肠动力剂盐酸依托必利的颗粒或小丸则在胃中溶出，由胃肠吸收。本发明具有以下特点:1.联合使用泮托拉唑钠与盐酸依托必利，两者作用协同，疗效高，最大程度上降低不良反应发生率；2.克服与其他胃动力药联合使用时存在的复发率较高的问题；3.联合用药后，使长期给药成为可能，有利于重症患者的治疗；4.制成肠溶片剂，制备工艺成熟，质量易于控制，体外释药平稳，减少给药次数，提高病人顺应性；5.选用包衣小丸形式压片，突出了两种药物的作用特点，更好的发挥疗效。
具体实施例方式泮托拉唑钠肠溶片组合制剂的制备方法包括以下步骤:(I)将泮托拉唑钠制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有肠溶效果；(2)将胃肠动力剂盐酸依托必利制成固体剂量单位，该固体剂量单位具有速释效果;(3)两种活性物质的固体剂量单位，按治疗所需剂量混合后压片，达到治疗效果。所述固体剂量单位根据情况可以为本领域周知的丸剂(小丸)、颗粒剂。泮托拉唑钠对酸不稳定，在本发明中，将其制成肠溶衣固体剂量单位。
胃肠动力药盐酸依托必利被制成胃释放药物的固体剂量单位，可包胃溶衣或直接制成颗粒。泮托拉唑钠肠溶包衣固体剂量单位，可用活性成分或药学适用的辅料，采用通常的工艺和设备制备，在泮托拉唑钠药丸(药芯)与肠衣层之间包有隔离层。本发明优选包肠溶衣的小丸或颗粒。泮托拉唑钠未包肠溶衣前的颗粒、小丸，可用泮托拉唑钠与粘合剂及其它辅料按颗粒制备方法制成颗粒，采用滚圆法制成大小适合均匀的颗粒或小丸。制备成的泮托拉唑钠隔离层小药丸或颗粒最外面包一层肠溶衣层，肠溶衣层材料选自药学适用的常用肠溶衣材料或加入增塑剂、赋形剂及其它药学适用辅料，包括市售包衣粉、甲基丙烯酸共聚物肠溶衣材料、枸橼酸三乙酯增塑剂及聚乙二醇400等。将肠溶包衣材料分散或溶解在水或其它合适的溶剂中，在包衣锅或流化床中包衣。
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为了保护泮托拉唑钠在胃中不被释放，肠衣层的厚度至少为10 μ m，优选大于20 μ m，使药丸增重10 25%，制备的泮托拉唑钠肠溶衣颗粒或小丸，按中国药典规定的释放度测定方法应合格。胃肠动力药盐酸依托必利的固体剂量单位，可采用普通颗粒或小丸，还可采用包衣颗粒、小丸，包衣颗粒、小丸采用薄膜衣。胃肠动力药盐酸依托必利小丸制备，则采用制剂通用方法制备，如采用湿法制得的颗粒，采用滚圆法制备成圆形颗粒或类圆形小丸，干燥后即得；或采用药学适用的晶粒(如糖晶粒)或“丸芯”(如糖丸芯或纤维素丸芯)，在包衣锅中滚动，先喷洒粘合剂液使其湿润后，再洒胃肠动力药粉末或胃肠动力药与辅料粉末形成药层，使小丸逐渐增大或直接在晶粒或丸芯上喷洒胃肠动力药、粘合剂、药学适用的辅料得混合液，使其粘在晶粒或丸芯上，逐渐成小丸。组合制剂的制备方法，上述包衣后得到的泮托拉唑钠肠溶固体剂量单位与胃肠动力药盐酸依托必利固体剂量单位，根据所需剂量，混合后片剂。制备成供口服的组合制剂，方便患者服用。为了增加患者的顺应性，本发明在制备复方制剂时，在任选的药学适应辅料中，还包括色素及矫味剂。制备的上述两类颗粒或小丸，粒径未做特殊规定，粒径范围0.2 5.0mm,优选
0.5 2.5mmο实施例1:处方:泮托拉唑40mg、盐酸依托必利lOOmg。制备工艺如下:( I)泮托拉唑钠肠溶衣小丸制备:A药丸芯制备:
权利要求
1.一种治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的泮托拉唑钠肠溶片组合物，其特征在于:所述组合物由泮托拉唑钠与新型胃肠动力药盐酸依托必利组成。
2.按照权利要求1所述治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的泮托拉唑钠肠溶片组合物，其特征在于:所述泮托拉唑包括其光学纯立体异构体或其活性代谢物。
3.按照权利要求1所述治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的泮托拉唑钠肠溶片组合物，其特征在于:所述泮托拉唑的碱性盐形式为Na+盐；所述的盐酸依托必利的酸性盐形式为盐酸盐。
4.一种如权利 要求1所述治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良的泮托拉唑钠肠溶片组合物的组合制剂，其特征在于:该组合制剂将活性组分泮托拉唑钠制成肠溶固体剂量单位，将活性组分盐酸依托必利制成胃溶固体剂量单位，按照泮托拉唑钠与盐酸依托必利重量比为2:5 2:10，制成片剂。
5.一种如权利要求4所述组合制剂的制备方法，其特征在于:将泮托拉唑钠与药学上可接受的辅料混合，加入粘合剂制成软材，滚圆制粒或一步造粒，包隔离层后再包肠溶衣层制成肠溶小丸或颗粒； 将盐酸依托必利与药学上可接受的辅料混合，制粒，或制粒后包胃溶衣制成小丸、颗粒; 将泮托拉唑肠溶颗粒或小丸，盐酸依托必利胃溶小丸或颗粒，两种组分按照处方配比与药学上可接受的辅料混合后压制成片，制成片剂。
全文摘要
一种泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法，其特征在于所述组合物由质子泵抑制剂泮托拉唑钠、胃肠动力药盐酸依托必利构成；用于治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良。在该组合制剂中，泮托拉唑与盐酸依托必利重量比为2:5～2:10。本发明与单方制剂比较明显增加治愈率，大大降低不良反应的发生率，显著降低症状复发率；对治疗胃溃疡、胃食管反流疾病与功能性消化不良具有重要的作用，并且其制备方法简便，成本低廉，适于患者口服使用，顺应性好。
文档编号A61K31/4439GK103156846SQ201310083930
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者李春茹, 张国峰, 沈桂丹, 王瑞杰, 魏兆龙 申请人:辽宁诺维诺制药股份有限公司