专利名称：一种泮托拉唑钠的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及泮托拉唑钠，具体讲，涉及一种泮托拉唑钠的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
泮托拉唑钠，英文名称Pantoprazole Sodium,其化学名称为5_ 二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物。泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠(商品名潘妥洛克)是由德国Byk Gulden药厂研制和开发的产品，是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。在现有技术中和本发明相关的泮托拉唑钠冻干粉针剂的文献如下专利申请200610156621. 4公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。所述冻干粉针剂PH值为9. 5 11. 5，包括泮托拉唑钠、支持剂、弱酸强碱盐及适量无机碱。其配方组成为泮托拉唑钠钠I份、支持剂O. 5 1. O份、弱酸强碱盐O O. 06份、无机盐适量。中国专利20101 004 5827. 6公开了一种泮托拉唑钠的组合药物，其组成为配比组成泮托拉唑钠35 100，硫普罗宁15 35，谷氨酸钙90 200，依地酸二钠15 25。上述处方中，加入辅料的种类和用量过多，大量的辅料在储存过程中可能相互作用影响产品的稳定性，不利于推广。中国专利200910019756. X公开了一种泮托拉唑钠化合物及其制法，其制备得到的泮托拉唑精制品纯度达到99. 8%，但该专利中并未对该产品的稳定性等进行实验，其产品的稳定性尚不明确，并且该方法采用大孔树脂进行纯化处理，成本高、步骤繁琐，不适用于大规模生产。有鉴于此，本发明基础上提出了一种纯度高、制备工艺简单、稳定性高的泮托拉唑钠的药物组合物及制剂。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了一种泮托拉唑钠的药物组合物。为了实现本发明的目的，采用的技术方案为一种泮托拉唑钠的药物组合物，所述的药物组合物中含有泮托拉唑钠、氯化钠和赋形剂，其中，泮托拉唑钠氯化钠赋形剂的重量比为10 :1 5 :6 12，优选10 :1 3 :6 10。
本发明的第一优选技术方案为所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一种，优选甘露醇或山梨醇。本发明的第二优选技术方案为所述的泮托拉唑钠为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的第三优选技术方案为所述泮托拉唑钠晶体的制备方法为(I)将泮托拉唑钠固体溶解于蒸馏水中制备饱和水溶液，在频率为15 25KHz、输出功率为30 60W的声场下，边搅拌边加入无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的混合溶剂；(2)混合溶剂加完后，降温至1°C 5°C，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后2 8小时，得到泮托拉唑钠晶体。本发明的第四优选技术方案为在步骤(I)中，所述蒸馏水的温度为35 50°C，优选 40 45°C。本发明的第五优选技术方案为在步骤(I)中，无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的体积比为5 :2 4 :1 2，进一步优选5 4 1 2。本发明的第六优选技术方案为在步骤(I)中，所述的降温速度为2. 5 5°C /min,优选 2. 5 3. 5°C /min。本发明的第七优选技术方案为在步骤(I)中，所述混合溶剂与泮托拉唑钠固体水溶液的体积比为2. 5 5 :1，优选3 4. 5 :1，更优选3 3. 75 :1。本发明的第八优选技术方案为所述药用组合物为冻干粉针剂和水针剂，优选冻干粉针剂。
本发明的第九优选技术方案为所述冻干粉针剂的制备方法为1.按比例称取处方量的泮托拉唑钠、赋形剂和氯化钠；2.在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入处方量的赋形剂和氯化钠，搅拌至完全溶解，再加入处方量的泮托拉唑钠，充分搅拌后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为6. 5 7.5 ;3.加入O. 01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针。下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。本发明采用温和的方法重结晶，从而提高了泮托拉唑钠的纯度，保证了其药用组合物的用药安全性，经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 95%，并且无溶剂残留，因此是一种非常安全的晶体，非常适用于制备各种药物组合物制剂。经稳定性研究证实，本发明制备的泮托拉唑钠的晶体及药物组合物的均具备良好的稳定性。本发明的泮托拉唑钠晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；其制备方法为(I)将泮托拉唑钠固体溶解于蒸馏水中，在频率为15 25KHz、输出功率为30 60W的声场下，边搅拌边加入无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的混合溶剂；(2)混合溶剂加完后，降温至1°C 5°C，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后2 8小时，得到泮托拉唑钠晶体；其中，无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的体积比为5 :4 :1 2 ;所述的降温速度为2. 5 3. 50C /min。根据宋伟国在2007年发表的硕士论文“泮托拉唑钠合成工艺研究”(山东大学，2007年)中公开的泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图可知，本发明中制备得到的泮托拉唑钠晶体与现有技术中公开的不同，是一种全新的晶体。本发明的泮托拉唑钠药物组合物可制备成冻干粉针剂和水针剂，并优选冻干粉针齐U。由于泮托拉唑钠不适合采用高温灭菌，因而不适合制备成水针剂。本发明的泮托拉唑钠药物组合物，在组合物中添加了一定量的氯化钠，可加快泮托拉唑钠被吸收进入血液的速度，从而提高疗效。并且，通过添加少量的氯化钠，可以在减少赋形剂的用量的同时，保证泮托拉唑钠冻干粉针剂的冻干形态和复溶效果。
图1为实施例1制备得到的泮托拉唑钠通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图。本发明的具体实施方式
仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施例方式实施例1
(I)将泮托拉唑钠固体溶解于40°C蒸馏水中，在频率为25KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边加入无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的混合溶剂；其中，无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的体积比为5 :4 :1 ;所述混合溶剂与泮托拉唑钠固体水溶液的体积比为3. 5 :1。(2)混合溶剂加完后，降温至1°C，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后6小时，得到泮托拉唑钠晶体；降温速度为2. 5°C /min。制备得到的泮托拉唑钠通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 96% ;熔点203 205°C。实施例2(I)将泮托拉唑钠固体溶解于45°C蒸馏水中，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的混合溶剂；无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的体积比为5 4 2 ;所述混合溶剂与泮托拉唑钠固体水溶液的体积比为3 :1。(2)混合溶剂加完后，降温至2°C，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后8小时，得到泮托拉唑钠晶体；降温速度为3. 5°C /min。制备得到的泮托拉唑钠通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 95% ;熔点为203 205°C。实施例3(I)将泮托拉唑钠固体溶解于蒸馏水中，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的混合溶剂；所述混合溶剂与泮托拉唑钠固体水溶液的体积比为3. 25 :1。(2)混合溶剂加完后，降温至5°C，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后7小时，得到泮托拉唑钠晶体；其中，无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的体积比为5 :4 :1. 5 ;所述的降温速度为3°C /min。制备得到的泮托拉唑钠通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 95% ;熔点为203 205°C。实施例4(I)将泮托拉唑钠固体溶解于蒸馏水中，在频率为20KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的混合溶剂；无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的体积比为5 4 2 ;所述混合溶剂与泮托拉唑钠固体水溶液的体积比为3. 75 :1。(2)混合溶剂加完后，降温至2°C，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后6小时，得到泮托拉唑钠晶体；所述的降温速度为3. 5°C /min。制备得到的泮托拉唑钠通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 95% ;熔点为203 205°C。实施例5 —种泮托拉唑钠的药用组合物，其配方为泮托拉唑钠IOmg,氯化钠5mg,甘露醇12mg。实施例6 —种泮托拉唑钠的药用组合物，其配方为泮托拉唑钠IOmg,氯化钠5mg,山梨醇IOmg0实施例7 —种泮托拉唑钠的药用组合物,其配方为泮托拉唑钠IOmg,氯化钠Img,山梨醇8mg。
实施例8 实施例5 7中泮托拉唑钠的药用组合物的制备方法为1.按照实施例5 7中比例称取处方量的泮托拉唑钠、氯化钠和赋形剂；2.于配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入处方量的赋形剂和氯化钠，搅拌至完全溶解，再加入处方量的泮托拉唑钠，充分搅拌后加入O. 2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为6. 5 7. 5;3.加入O. 01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为(I)冻结期将搁板温度以2. 50C /min的速度降至_7°C，保温O. 5小时，再以1. 5°C /min的速度降至-45°C，冷冻6小时；(2)升华期药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45 °C，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，升温的速率为O. 50C /min，待温度升至_3°C时，继续保温5小时；(3)干燥期控制温度和真空度，将搁板温度以O. 80C /min的速度升温至25°C，保温5小时，检查合格后全压塞，出箱。实验例1:影响因素试验
将本发明实施例1制备得到的泮托拉唑钠的三个批次101、102、103，按照实施例8方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。1.高温试验将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。2.高湿实验将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2°C，相对湿度90±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。3.强光照射试验将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。
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试验结果如表I所示。表1:影响因素试验结果
权利要求
1.一种泮托拉唑钠的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物中含有泮托拉唑钠、氯化钠和赋形剂，其中，泮托拉唑钠氯化钠赋形剂的重量比为10 :1 5 :5 20，优选10 :1 3 :8 16。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的药物组合物，其特征在于，所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一种，优选甘露醇或山梨醇。
3.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的药物组合物，其特征在于，所述的泮托拉唑钠为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求3所述的泮托拉唑钠的药用组合物，其特征在于，所述泮托拉唑钠晶体的制备方法为 (1)将泮托拉唑钠固体溶解于蒸馏水中制备饱和溶液，在频率为15 25KHz、输出功率为30 60W的声场下，边搅拌边加入无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的混合溶剂； (2)混合溶剂加完后，降温至1°C 5°C，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后2 8小时，得到泮托拉唑钠晶体。
5.根据权利要求4所述的泮托拉唑钠的药用组合物，其特征在于，在步骤(I)中，所述蒸馏水的温度为35 50°C，优选40 45°C。
6.根据权利要求4所述的泮托拉唑钠的药用组合物，其特征在于，在步骤(I)中，无水甲醇、无水异丙醇和丙酮的体积比为5 :2 4 :1 2,进一步优选5 :4 :1 2。
7.根据权利要求4所述的泮托拉唑钠的药用组合物，其特征在于，在步骤(I)中，所述的降温速度为2. 5 5°C /min，优选2. 5 3. 5°C /min。
8.根据权利要求4所述的泮托拉唑钠的药用组合物，其特征在于，在步骤(I)中，所述混合溶剂与泮托拉唑钠固体水溶液的体积比为2. 5 5 :1，优选3 4. 5 :1，更优选3 3.75 :1。
9.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物为冻干粉针剂和水针剂，优选冻干粉针剂。
10.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的药用组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂的制备方法为 (1)按比例称取处方量的泮托拉唑钠、赋形剂和氯化钠； (2)在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入处方量的赋形剂和氯化钠，搅拌至完全溶解，再加入处方量的泮托拉唑钠，充分搅拌后加入O. 2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为8. 5 10.0; (3)加入O.01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液； (4)将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针。
全文摘要
本发明涉及泮托拉唑钠，具体讲，涉及一种泮托拉唑钠的药用组合物。所述药物组合物中含有泮托拉唑钠、氯化钠和赋形剂，其中泮托拉唑钠氯化钠赋形剂的重量比为101～55～20，优选101～38～16。所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一种，优选甘露醇或山梨醇。本发明的泮托拉唑钠药用组合物杂质含量低，稳定性高，适合临床应用。
文档编号A61K9/08GK103054797SQ20131002542
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月23日 优先权日2013年1月23日
发明者王进宇, 王恒南, 吴清刚, 黎李 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司