专利名称：一种(s)-泮托拉唑钠二水合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及(S)-泮托拉唑钠二水合物及其制备方法。
背景技术：
化合物(S)-泮托拉唑其化学通用名为(S)-5_ 二氟甲氧基-2-[[(3，4_ 二甲氧基-2—吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，(S)-泮托拉唑及其药用盐描述于CN1822835A。泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤，该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。(S)-泮托拉唑可以像埃索美拉唑一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病如:胃食管反流、胃炎、急性胃粘膜病变、胃溃疡、复合性胃溃疡、十二指肠炎、十二指肠溃疡等急性上消化道出血和佐-艾氏综合症。美国专利US5888535中描述(S)-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用，疗效好且毒副作用低，有较大的临床治疗优势。在一般意义上说，(S)-泮托拉唑钠可以在哺乳动物特别是人中用于预防和治疗与胃酸有关的疾病。国际专利申请W094/24867和W094/25028公开了化合物㈠-和⑴-泮托拉唑用于治疗人类胃病的用途。国际专利申请 TO2004/051511、TO2005/070426、US2006/0216346、W02004013126(CN1671691)等公开了(S)-泮托拉唑钠的制备方法，采用甲基异丁基甲酮和异丙醇作成盐溶剂、30%氢氧化钠溶液作成盐试剂，先成盐后冷却析晶的工艺制备(S)-泮托拉唑钠水合物，含水量在2.0% 12.0%之间。中国专利CN101597277公开了以甲醇钠作成盐试剂、甲醇作成盐溶剂先成盐，经升温浓缩溶剂，乙醚作析晶溶剂再进行析晶的工艺制备(S)-泮托拉唑钠的方法。中国专利CN101250181公开了以氢化钠作成盐试剂，四氢呋喃作成盐溶剂，乙醚作析晶溶剂，先成盐后析晶的工艺制备(S)-泮托拉唑钠的方法。中国专利申请CN102382103以异丙醇作成盐溶剂，lg/ml NaOH溶液作成盐试剂，叔丁基甲醚作析晶溶剂，先成盐后析晶的工艺制备(S)-泮托拉唑钠的方法。文献《齐鲁药事》2009，28 (12):745 746公开了以丁酮作成盐溶剂，30 % NaOH溶液作成盐试剂，乙醚作析晶溶剂，先成盐后析晶的工艺制备(S)-泮托拉唑钠的方法。上述专利或文献所公开制备的(S)-泮托拉唑钠水合物并不是一个稳定的形态，产物具有吸湿性，含几种水合物共同存在，在室温下放置容易吸湿或失水而结块，产品外观颜色会慢慢加深，存放一周会转变成红棕色，并形成大量的分解产物，分析原因应该是由于成盐后不能完全打散析晶导致。国际专利申请W02006/064249公开了以2.l%NaOH溶液作成盐试剂，丙酮作溶剂，乙酸乙酯或异丙醚作析晶溶剂的工艺制备(S)-泮托拉唑钠一水合物和倍半水合物。中国专利申请CN101250180公开了以甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠作成盐试剂，Ch4烷基醇作成盐溶剂，乙醚作析晶溶剂，先成盐后析晶的工艺制备无定形(S)-泮托拉唑钠，其水分范围为0.1% 1.9%。中国专利申请CN102584790公开了以氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠作成盐试剂，(:卜4烷基乙酸酯作成盐溶剂，乙醚作析晶溶剂，先成盐后析晶的工艺制备
(S)-泮托拉唑钠三水合物的方法，其水分范围为12.1% 15.0%。上述专利或文献中公开的制备(S)-泮托拉唑钠无水合物、一水合物、倍半水合物、三水合物的方法中，均是采用先成盐后析晶的制备方法:先在一种或两种极性有机溶剂中用金属钠盐的碱性化合物成盐，再用非极性溶剂(如乙醚、叔丁基甲醚甲醚、异丙醚)析晶。此方法存在加入非极性溶剂时易发生成油，而成油后所需非极性析晶溶剂用量大，同时由于物料粘性强，易粘附于反应设备和搅拌桨，不能完全析晶，所得钠盐粘性强，不利于工业化放大生产。
发明内容
为克服上述技术缺陷，本发明人对(S)-泮托拉唑的成盐和析晶工艺进行了大量研究，并通过制备工艺的比较，预料不到地发现:以二氯甲烷为溶剂，在低温条件下协同进行成盐和析晶后，经过简单的处理即可得到纯度高且性质稳定的(S)-泮托拉唑钠二水合物，并适于工业化放大生产，因此提出了本发明。本发明的目的之一在于公开了一种稳定性较强，高纯度结晶态的(S)-泮托拉唑钠二水合物。本发明的目的之二还公开了上述⑶-泮托拉唑钠二水合物的制备方法。本发明公开的(S)-泮托拉唑钠二水合物，其化学通用名为(S)-5_ 二氟甲氧基-2 [[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠二水合物，结构式`为`
权利要求
1.一种(S)-泮托拉唑钠二水合物，其特征在于:其化学通用名为(S)-5-二氟甲氧基-2 [[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠二水合物，结构式为
2.如权利要求1所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物，其特征在于:所述(S)-泮托拉唑钠二水合物为结晶态，其水分含量为8.0% 10.0%。
3.如权利要求1所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物，其特征在于:所述(S)-泮托拉唑钠二水合物的X射线粉末衍射图具有6.1±0.1，10.0±0.1，11.5±0.1，11.9±0.1，12.1 ± 0.1，13.8 ± 0.1，14.5 ± 0.1，15.0 ± 0.1，15.4 ± 0.1，17.0 ± 0.1，17.9 ± 0.1，18.2 ± 0.1，19.5 ± 0.1，20.4 ± 0.1，20.7 ± 0.1，21.2 ± 0.1，22.9 ± 0.1，24.7 ± 0.1，25.3 ± 0.1，25.8 ± 0.1，26.2 ± 0.1，26.6 ± 0.1，27.7 ± 0.1，28.6 ± 0.1，29.4 ± 0.1，30.0±0.1,30.5±0.1,31.0±0.1,32.1±0.1,36.9±0.I 的 2 Θ 角的衍射峰。
4.一种如权利要求1所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (a)将高对映体选择性(S)-泮托拉唑与二氯甲烷搅拌混合，加热回流溶解，活性炭脱色后过滤； (b)往滤液中流加金属钠的碱性化合物进行反应，协同进行成盐和析晶； (C)冷却降温，养晶； (d)将步骤(C)的养晶母液过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗； (e)将淋洗后的滤饼真空干燥，得到(S)-泮托拉唑钠二水合物。
5.如权利要求4所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，其特征在于:所述金属钠的碱性化合物选自氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，其加入量与(S)-泮托拉唑的摩尔比为0.9 1.2: I。
6.如权利要求4所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，其特征在于:所述金属钠的碱性化合物为水溶液或醇溶液形式，其溶液的质量百分比浓度为1.0% 60.0%。
7.如权利要求6所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，其特征在于:所述金属钠的碱性化合物为水溶液形式，其质量百分比浓度为30.0% ;或所述金属钠的碱性化合物为醇溶液形式，其质量百分比浓度为10.0%。
8.如权利要求4所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(b)中成盐和析晶的温度为O 40°C，所述步骤(c)中养晶的温度为O 10°C。
9.如权利要求8所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(b)中成盐和析晶的温度为20 30°C。
10.如权利要求4所述的(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(e)中真空干燥的温度为20 50°C，干燥时间为6 8h。
全文摘要
本发明公开了一种(S)-泮托拉唑钠二水合物，其化学通用名为(S)-5-二氟甲氧基-2[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠二水合物。本发明还公开了上述(S)-泮托拉唑钠二水合物的制备方法，所述制备方法采用二氯甲烷作溶剂、金属钠的碱性化合物作成盐试剂，在适宜温度下协同进行成盐和析晶制备(S)-泮托拉唑钠二水合物。本发明的方法操作简单、反应条件温和，其制备的(S)-泮托拉唑钠二水合物外观色泽好，纯度高，在室温下放置质量稳定，工业化生产规模可重现。
文档编号C07D401/12GK103242294SQ20131009632
公开日2013年8月14日 申请日期2013年3月23日 优先权日2013年3月23日
发明者谭珍友, 黄爱君, 邵广志 申请人:广东华南药业集团有限公司