一种左旋泮托拉唑钠二倍半水合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及一种左旋泮托拉唑钠二倍半水合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 左旋泮托拉唑钠为5-二氟甲氧基-2-[[(S)_(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)_甲基]亚 磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，左旋泮托拉唑钠结构式：
[0003]
[0004] 左旋泮托拉唑钠为胃壁细胞质子栗抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在 强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+_ATP酶的作用具有更好的选择 性。能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+_ATP酶， 引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。主要用于①消化性溃疡。②胃食管 返流疾病。③卓艾氏综合症。
[0005] 单次和多次服用左旋泮托拉唑的药代动力学行为没有变化，在10mg-80mg范围内， 口服和静脉给予泮托拉唑的动力学均为线性。口服左旋泮托拉唑能够完全快速的被吸收， 片剂的绝对生物利用度是77%，20mg单剂量口服2-2.5小时(Tmax)后，达到Cmax为1-1.5yg/ ml，多剂量给药后，这些参数保持不变，食物对生物利用度(AUC或Cmax)没有影响，但是会增 加滞后时间的变异(Tlag)。分布容积约为0.151/kg，血浆蛋白结合率约为98 %。清除率约为 0.11/h/kg，半衰期约为1小时。由于泮托拉挫与壁细胞的质子栗的特异性结合，个别的病例 会出现消除延迟，消除半衰期与药物持久的作用效果(抑制胃酸分泌)不相符。左旋泮托拉 唑几乎完全在肝脏代谢，肾脏是排泄的主要途径(约80%)，剩下的通过粪便排泄。血清和尿 液中的主要代谢产物是去甲基泮托拉唑。代谢产物的半衰期比泮托拉唑的半衰期稍长。
[0006] 左旋泮托拉唑钠具有多个结晶水，但多数结晶晶均不稳定。
[0007] CN102584790B公开了一种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备和应用，采用其方法 制备的S-泮托拉唑钠三水合物，其引湿性较弱，但依然未能解决贮存过程中有关物质增长 的态势。
[0008] CN105111189A-种泮托拉唑钠化合物一水合物球形晶体及其制备方法，采用其方 法制备的泮托拉唑钠化合物一水合物球形晶体解决了泮托拉唑钠的流动性、可压压缩性等 方面的缺点，但未能解决解决贮存过程中有关物质增长的态势。
[0009] CN103467451A-种制备左旋泮托拉唑钠倍半水合物的方法，采用其方法制备的左 旋泮托拉唑钠倍半水合物解决了收率低，工业不环保的缺点，但未能解决解决贮存过程中 有关物质增长的态势。
[0010] 因此研制开发一种安全高，稳定好的左旋泮托拉唑钠迫在眉捷。
【发明内容】
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[0011] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种生产工艺 简单、安全高，稳定好的左旋泮托拉唑钠二倍半水合物及其制备方法。
[0012] 与现有技术相比，本发明涉及左旋泮托拉唑钠二倍半水合物具有如下优点和显著 进步：（1)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产；（2)稳定性好，长期放置 后有关物质无明显下降趋势。
[0013] 本发明的目的是以下方案实现的：
[0014] 一种左旋泮托拉唑钠二倍半水合物，其特征在于：分子式· 2.5出0，其结构式如式（1)所示：
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[0016] 式(1)〇
[0017] 左旋泮托拉唑钠二倍半水合物的特征在于所述的左旋泮托拉唑钠二倍半水合物 使用Cu-Ka射线测量的X射线衍射图如图1所示。左旋泮托拉唑钠二倍半水合物的制备方法 的特征在于，所述的制备方法包括如下步骤:搅拌状态下，依次将异丙醇、左旋泮托拉唑加 入反应釜中，20~30°C条件下逐滴滴加氢氧化钠溶液，搅拌至溶清，加入活性炭，搅拌。抽 滤，滤液10 °C搅拌析晶，抽滤，滤饼45 °C下真空（>-0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左旋泮 托拉唑钠二倍半水合物。
[0018] 左旋泮托拉唑钠二倍半水合物的药物组合物的特征在于含有左旋泮托拉唑钠二 倍半水合物，所述的药物组合物为注射剂或口服制剂，所述的注射剂为冻干粉针剂，所述的 口服制剂为肠溶胶囊或肠溶片。
【附图说明】
[0019] 图1为实施例1使用Cu-Ka射线测量的X射线衍射图。
[0020] 图2为实施例2为差热分析(DSC)曲线图。
[0021]图3为实施例1制成的左旋泮托拉唑钠二倍半水合物、采用CN102584790B制成的左 旋泮托拉唑钠三水合物、C N10 5 11 118 9 A制成的泮托拉唑钠化合物一水合物和采用 CN103467451A制成的左旋泮托拉唑钠倍半水合物进行加速6个月有关物质考察图。
【具体实施方式】
[0022]本发明得到的左旋泮托拉唑钠二倍半水合物具有方法简单、安全高，稳定好的特 点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0023] 实施例1:
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[0025] 搅拌状态下，所述的制备方法包括如下步骤:搅拌状态下，依次将异丙醇、左旋泮 托拉唑加入反应釜中，20°C条件下逐滴滴加氢氧化钠溶液，搅拌至溶清，加入活性炭，搅拌。 抽滤，滤液10 °C搅拌析晶4h，抽滤，滤饼45 °C下真空（> -0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左 旋泮托拉唑钠二倍半水合物，收率:95 %。
[0026] 实施例2:
[0027]
[0028] 搅拌状态下，所述的制备方法包括如下步骤:搅拌状态下，依次将异丙醇、左旋泮 托拉唑加入反应釜中，25 °C条件下逐滴滴加氢氧化钠溶液，搅拌至溶清，加入活性炭，搅拌。 抽滤，滤液10 °C搅拌析晶8h，抽滤，滤饼45 °C下真空（> -0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左 旋泮托拉唑钠二倍半水合物，收率:96 %。
[0029] 实施例3:
[0030]
[0031] 搅拌状态下，所述的制备方法包括如下步骤:搅拌状态下，依次将异丙醇、左旋泮 托拉唑加入反应釜中，25 °C条件下逐滴滴加氢氧化钠溶液，搅拌至溶清，加入活性炭，搅拌。 抽滤，滤液10 °C搅拌析晶12h，抽滤，滤饼45 °C下真空（>-0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左 旋泮托拉唑钠二倍半水合物，收率:94 %。
[0032] 实施例4:
[0033]
LUt?4」枧抨状态卜，所还的制爸万法包拈如卜步骤：枧抨状态卜，依次将丼内脬、E屁泮 托拉唑加入反应釜中，28 °C条件下逐滴滴加氢氧化钠溶液，搅拌至溶清