专利名称：：同位素取代的泮托拉唑的制作方法同位素取代的泮托拉唑发明主题本发明涉及同位素取代的泮托拉唑及其(R)-和(S)-对映体。这些化合物可用于制药工业制备药用组合物。发明背景由于其HVK+-ATP酶-抑制作用，吡啶-2-基甲基亚磺酰基-lH-苯并咪唑，例如公知的那些，如EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中的那些，在治疗与胃酸分泌增加有关的疾病中具有相当的重要性。这类可买得到或处于临床开发中的活性化合物的例子有5-甲氧基_2-[(4-甲氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(丽奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡咬基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(INN:艾司奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(INN:泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-m-苯并咪唑(INN:兰索拉唑)，2-{[4-(3-甲|^丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]曱基亚磺酰基)-lH-苯并咪唑(INN:雷贝拉唑)和5-曱氧基-2-((4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶(INN:泰妥拉唑)。由于其作用机制，上述亚磺酰基衍生物也称作质子泵抑制剂或者简写为PPI。相关技术描述美国专利第6,818，200号公开了其中至少一个氢原子被氘原子取代的二氢吡啶化合物和抗生素。H-型化合物与氧化氘和适当催化剂的混合物在密封容器内的剧烈反应条件下反应，也就是在高温(60至8(TC)下长时间反应(长达190个小时)，可以获得氘化的化合物。该专利还公开了H/D交换对这些化合物的药理性质所产生的一些影响。发明公开现在令人惊讶地发现，下面详述的同位素取代化合物对这些化合物抑制酸分泌的性质产生了显著影响。本发明涉及通式1化合物及其盐、溶剂化物(优选水合物)，以及其盐的溶剂化物(优选其盐的水合物)其中R1为二氟甲氧基，R2为曱氧基，R3为甲氧基，其中R1、R2、R3或者R1、R2和R3任意组合中至少一个氢原子一皮氖原子取代。可能的组合为R1和R2、R1和R3、R2和R3或Rl和R2和R3。依照本发明，盐的意义包括所有的无机碱盐和有机碱盐，特别是碱金属盐(例如锂盐、钠盐和钾盐)，或者碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)，以及其它药理学上相容的盐，例如铝盐或锌盐。特别优选钠盐和镁盐。为了药物的生产，可用本领域技术人员已知的方法将药理学上不相容的盐(其最初可作为例如工业规模生产本发明化合物的过程产物(processproduct)获得，该过程产物也在本发明范畴之内)转化成药理学上可耐受的盐。本领域技术人员周知的是，本发明化合物及其盐，例如，如果它们是以结晶形式分离得到，则可以含有不同量的溶剂。因此，本发明也包括式1化合物的所有溶剂化物(特别是所有水合物)，以及式1化合物盐的所有溶剂化物(特别是所有水合物)。溶剂化物的意义包括所有生成这种溶剂化物的药学上可接受的溶剂。依照本发明，术语"至少一个"是指R2或R3的1至3个氢原子，其可以被氘原子取代。关于本发明化合物的命名，"氖"一词应指氘原子(fH])。类似地，前面的"三，，应指在特定基团(如三氘化甲氧基)中出现三个例如氖原子。在本发明范围之内，优选其中R2、R3或R2和R3中至少一个氢原子被氘原子取代的化合物。还优选其中Rl为氘化二氟甲氧基的化合物。这种化合物的例子可以是5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基)-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化曱氧基)-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟曱氧基-2-[3-—氘化曱氧基-4-甲氧基)-2-吡咬基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟曱氧基-2-[(3-二氘化曱氧基-4-曱氧基)-2-他口錄)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、5_二氟甲氧基-2-[(3，4-二(一氘化甲氧基)-2-p比啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑或5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二(二氘化甲M0-2-吡咬基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑。还优选其中R2、R3或R2和R3为三氘化曱氧基的化合物。更优选其中R3为三氘化曱氧基的化合物。这些化合物的例子可以是5-二氟甲氧基-2-[(3-三氘化甲氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑或5-二氟曱氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡"定基)曱基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。最优选其中Rl为二氟甲氧基、R2为甲氧基且R3为二氘化甲氧基或三氖化曱氧基的化合物。优选式l化合物的钠盐或镁盐。钠盐优选是一水合物盐，更优选是倍半水合物盐。镁盐优选是三水合物盐，更优选是二水合物盐。本发明化合物可显著改善已知化合物影响胃酸分泌的性质。本发明化合物是手性化合物。因此，本发明涉及外消旋体和对映体及其任意所需比例的混合物。医学观点认为某些手性化合物以一种或另一种对映体形式给药可能是有利的，鉴于这一事实，本发明优选的主题是式1化合物的对映体，优选地，所述对映体基本不含各自相反构型的另一对映体。因此，一方面特别优选的是具有通式la(S)-构型的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，Rl、R2和R3的意义如上所述。在本发明范围内，特别优选的(S)-构型化合物为化合物(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基曱基)亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、该化合物的溶剂化物(优选水合物)、该化合物的盐，以及该化合物盐的溶剂化物(优选水合物)。在本发明范围内，另一特别优选的(S)-构型化合物为化合物问-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱緣-4-二氘化甲氧基-2-吡咬基曱基)亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、该化合物的溶剂化物(优选水合物)、该化合物的盐，以及该化合物盐的溶剂化物(优选水合物)。优选式la化合物的钠盐或镁盐。优选地，S-对映体的钠盐或镁盐是三水合物。另一方面，特别优选通式lb(R)-构型的化合物其中R1、R2和R3的意义如上所述。在本发明范围内，特别优选的(R)-构型化合物为化合物(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基曱基)亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、该化合物的溶剂化物(优选水合物)、该化合物的盐，以及该化合物盐的溶剂化物(优选水合物)。在本发明范围内，另一特别优选的(R)-构型化合物为化合物(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡咬基曱基)亚磺酰基]-lH-苯并咪唑、该化合物的溶剂化物(优选水合物)、该化合物的盐，以及该化合物盐的溶剂化物(优选水合物)。可用例如国际专利申请WO92/08716中所述的各种方法，或者用柱色谱法，将式1化合物拆分成对映体。或者，可以对国际专利申请WO2004/052881中所述的硫化物进行手性氧化，获得式la和lb化合物。式1、la和lb化合物的盐可以用已知方法来制备，使式l、la和lb化合物(可作为弱酸)与适当的碱反应，例如与石威金属氢氧化物或醇盐(如氬氧化钠或甲醇钠)反应，或者与石咸土金属醇盐(如曱醇4美)反应。举例来说，式l、la和lb化合物的镁盐(除钠盐之外优选的盐)可以用已知方法来制备，使式1、la和lb化合物与镁碱(例如醇镁)反应制备，或者在水或水与极性有机溶剂(例如醇，优选曱醇、乙醇或异丙醇，或者酮，优选丙酮)的混合物中，使用镁盐，由式1、la和lb化合物的易溶盐(例如钠盐)制备。依照本发明，"(S)-构型化合物"应理解为包括"基本不含(R)-构型化合物的CS)-构型化合物"。在本发明上下文中，"基本不含"是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于10%重量的(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。优选地，"基本不含"是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于5。/。重量的(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。更优选地，"基本不含"是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于2%重量的(11)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。在最优选的实施方式中，"基本不含"是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于1%重量的(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。依照本发明，"(R)-构型化合物"应理解为包括"基本不含(S)-构型化合物的(R)-构型化合物"。在本发明上下文中，"基本不含"是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于10%重量的(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。优选地，"基本不含"是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于5%重量的(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。更优选地，"基本不含"是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于2。/。重量的(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。在最优选的实施方式中，"基本不含"是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于1%重量的(s)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。依照本发明，术语"氢原子被氘原子取代"应理解为限定大批原料至少为80%的氘化程度，其中所有这些相应提及的氢原子^1氘原子取代。例如，如果取代基R2或R3是指全部三个"氢原子被氖原子取代"的曱氧基，则根据上述定义应明白的是，大批原料中所有R2或R3曱氧基的至少80。/。为-OCD3。100。/。以内的剩余部分包括-OCHD2、-OCH2D或-OCH3。大批原料中特定氢原子的氘化程度优选为至少90%,这意味着至少90%的所述被取代的氢原子应为氘原子。大批原料中特定氢原子的氘化程度更优选为至少92%。大批原料中特定氢原子的氘化程度进一步更优选为至少94%,大批原料中特定氢原子的氘化程度最优选为至少96%。本发明的另一主题是式2化合物其中Rl、R2和R3的意义如上所述，且其中Rl、R2、R3或R1、R2和R3任意组合中至少一个氢原子被氘原子取代。可能的组合为Rl和R2、Rl和R3、R2和R3或Rl和R2和R3。式2化合物还包括其与酸的盐(优选盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐)和/或溶剂化物。这些化合物可用于生产通式l、la或lb化合物。式2化合物特别适合作为生产式l、la或lb化合物的氧化反应的起始原料。本发明的另一方面是式3化合物其中X为卣素或为醇的活化衍生物，且R2和R3的意义如上所述，其中R2、R3或R2和R3中至少一个氢原子^C氘原子取代。为了本发明的目的，卤素为碘、溴、氯和氟。X优选为氯。为了本发明的目的，醇的活化衍生物为烷基磺S臾基(例如甲磺酸基)，或芳基磺酸基(例如甲苯磺酸基或苯磺酸基)，或全氟烷烃^黄酸基(例如三氟曱烷磺酸基)。式3化合物可用于生产式1、la或lb化合物。优选地，首先使式3化合物的氮原子季铵化，然后再与式4化合物反应其中Rl的意义如上所述，从而得到如上所述的式2化合物。R/S泮托拉唑和S-泮托拉唑的氘同系物，可以用文献(例如Kohl等人，J.Med.Chem.1992,35,1049ff.或者WO2004/052881)中的已知方法，将相应的含硫化合物氧化来制备，或者由最终三氖化曱氧基的位置(特别是吡咬基4-位)上为卣素(如氯、溴或硝基)取代基的相应的亚砜，通过将卣素置换成三氘化甲氧基进行制备。类似地，含硫化合物的制备，或者通过用三氖化甲氧基置换最终三氘化曱氧基-取代基位上的卤素，或者通过使5-二氟曱|1^-2-巯基苯并咪唑与相应取代的氯化2-氯曱基-3-甲氧基-4-三氘化甲M-吡啶镜偶合。所述公开制备路线还可用于使用二氘化曱氧基或一氘化甲氧基(而不是上述的三氘化甲氧基)取代卤素。这些合成方法可生成相应的氖化化合物。用以下反应方案可制备式1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>按照文献上的已知方法来制备亚砜与无机碱的盐，使亚砜在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中与相应的氢氧化物或醇盐反应。或者，盐的制备方法如下亚石风与》成金属氢氧化物反应获得相应的碱金属盐(Na、K、Li),再进一步与例如4I:盐、钓盐、铝盐、锌盐反应。以下实施例用来更详细地举例说明本发明，而非对其加以限制。实施例中明确所述的新化合物、任何的盐、溶剂化物(优选水合物)，凡迅7j^么、溯、ai方日实施例氘原子>99.8%原子的甲醇-(14用作三氘化曱氧基化剂。所有制得产物中三氘化甲氧基取代基的异构纯度>98.0%(用NMR和MS测定)。氘原子>98.0%原子的曱醇-(12和氘原子>98.0%原子的曱醇-(11也用作氘化剂。所得产物中二氘化甲氧基和一氘化甲氧基取代基的异构纯度>96.0%(用NMR和MS测定)。实施例1(R/S)-S二氟甲氧基-2-[(3_甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑在30至35。C搅拌下，用1至2小时向5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(1.0克，2.7毫摩尔)在水(20毫升)、2-丙醇(10毫升)和氢氧化钠(0.5毫升40%浓度的溶液，7.1毫摩尔)的浆体中，加入次氯酸钠溶液(10。/。浓度)(3.3mmo1)。在所述温度30至60分钟之后，加入硫代硫酸钠(0.3克溶于5毫升水中)，再继续搅拌15至30分钟。将反应混合物真空(30至40。C)浓缩至原体积的约1/3，加入水(约70毫升)。水相用二氯曱烷(2次，每次10毫升)萃取之后，再次加入二氯曱烷(50毫升)，搅拌下加入磷酸二氢钾水溶液，将pH调至7至8。相分离，水相再一次用二氯甲烷(20毫升)萃取，合并的有机相用水(20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，获得粗标题化合物的溶液。加入石油醚(50/70;150毫升)，并在30至40。C真空旋转蒸发，浓缩至约30毫升体积，然后过滤析出的固体，用石油醚50/70清洗(20毫升)，并真空干燥(35。C,5小时)，得到类白色固体的标题化合物(R/S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡。絲)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，熔点135至136。C(分解)；产量1.0克(理论值的95%)。1H-NMR(400MHz,DMSOd-6):d=3,78(s,3H,OMe),4,68(d.1H,J(CHa,CHb)=13Hz，S-CH2-Py),4,73(d,1H,J(CHb,CHa)-13Hz,S-CH2-Py),7,10(d,1H,J(H5',H6')=5Hz,H5')7,化(bd,1H,H6),7,24(t,1H,J(H,F)=74Hz,0CHF2),7,4(bs,1H,H4),7,70(bs,1H,H7),8,15(d,1H,J(H6',H5'户5Hz)H6'),13,7(s，1H,NH).实施例2(S)(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑室温下，将2.0克5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2曙吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑悬浮于20毫升的曱基异丁酮中，连同(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(2.3克)和n-丙醇锆(IV)(l.O克，70%/丙醇)在一起。将混合物在40。C加热1小时，形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，加入N-乙基二异丙胺(0.07毫升)和氢过氧化异丙苯(1.05毫升)。室温下搅拌该混合物直至氧化反应结束(IO至24小时，用薄层色谱法TLC检视)。所述澄清溶液用IO毫升曱基异丁酮稀释，并用0.08克硫代硫酸钠/14毫升饱和碳酸氢钠溶液猝灭，再搅拌2小时。相分离之后，混合物用5毫升炮和碳酸氢钠溶液洗涤两次。向曱基异丁酮相中加入15毫升水，用40。/。重量浓度的氢氧化钠溶液将pH调至pH-13。相分离之后，曱基异丁酮相再用5毫升pH13的水萃取。合并水相，并在4(TC下进行减压初始蒸馏。加入作为助滤剂的HyfloSuperCel1(0.05克),在20至25。C下搅拌1小时之后过滤。在40至45。C下，向滤液中加入10。/。浓度的醋酸至pH-9.0,析出粗的标题化合物。将混合物再搅拌12小时，期间监控pH。过滤米色结晶，并用10毫升水洗涤。所得标题化合物的产量约1.6克(理论值的75%),光学纯度>98%。为了增加纯度，将(-)泮托拉唑溶于水/氢氧化钠水溶液中，pH为13，用醋酸(10。/。)在pH-9.0时使之再次沉淀。从二氯曱烷/叔丁基甲醚中重结晶，得到类白色固体的标题化合物(S)(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，熔点146至148。C(分解)；产量1.6克。实施例35-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑在50至60。C下，用30至60分钟向三氖化曱醇钠(由氖化甲醇D4制得，7.8克)和氢化钠(8.6克，60%浓度/石蜡)的N-甲基-吡咯烷-2-酮(150毫升)溶液中，分四次加入2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)-曱硫基]-5-二氟曱氧基-lH-苯并咪唑(20克)。在所述温度下4小时之后，使反应混合物冷却至20至25。C,搅拌下用1至2小时加入水(500毫升)。用2N盐酸水溶液调至pH7之后，在20至25。C将该混合物再搅拌1小时。抽滤沉淀，用水(200毫升)分几次清洗并干燥(35。C,20毫巴，20小时)。在80至85。C将干燥的粗品(22克)溶于甲苯(250毫升)，并加入氧化铝(Merck，90活性碱性(activebasic);lOg)。在所述温度搅拌30分钟后，过滤混合物，并将澄清滤液在真空(40至50。C)中浓缩至50毫升体积。冷却至10°C2小时，抽滤，分离出无色沉淀，用甲苯(IO毫升)清洗并干燥(40。C,20毫巴，20小时)。得到16克(理论值的80%)类白色晶状固体的标题化合物5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑，熔点119至120°C。实施例3的替代合成法向2.08克2-巯基-5-二氟曱氧基-lH-苯并咪唑/40毫升乙醇和20毫升1N氢氧化钠溶液的溶液中，加入2.12克氯化2-氯甲基-3-甲氧基-4-三氘化曱氧基吡啶镜，该混合物在20。C搅拌2小时，然后在40°C再搅拌1小时。旋转蒸发(IO毫巴/40。C)蒸去乙醇，抽滤，分离出无色沉淀。用1N氢氧化钠溶液和水清洗并干燥。依照实施例3，从曱苯中重结晶，得到类白色结晶固体的标题化合物，产量2.9克；熔点118至120°C。实施例4起始原料氯化2-氯曱基-3-甲氧基-4-三氘化曱氧基吡啶镜的合成3-曱氧基-2-甲基-4-三氘化曱氧基吡啶N-氧化物的制备在氘化曱醇d4(20毫升)中，回流加热4-氯-3-甲氡基-2-甲基吡。定->1-氧化物(10克)和三氘化甲醇钠(6.2克)。15小时后，真空蒸发溶剂，残余物用热的曱苯(50毫升)萃取，过滤不溶物。向滤液加入二异丙基醚，析出固体，真空干燥后得到8.1克浅棕色粉末的3-曱氧基-2-曱基-4-三氘化曱氧基吡啶N-氧化物。其随后用于以下步骤。2-羟甲基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基败咬的制备将前面步骤的产物(8.1克)溶于醋酐(50毫升)中，并在90。C加热2小时。真空蒸发之后，在8(TC将黑色油状残余物与2NNaOH(20毫升)搅动2小时。冷却之后，产物经萃取进入二氯甲烷中，干燥(K2C03),真空浓缩至较小体积。加入石油醚(50/70),过滤并真空干燥后，得到浅棕色固体(5.5克)的2-羟基-3-曱氧基-4-三氘化甲緣吡啶，其用于以下步骤。氯化2-氯甲基-3-曱氧基-4-三氘化甲lui吡啶镨的制备将前面步骤的产物(5.5克)溶于无水二氯甲烷(40毫升)中，在5至10。C搅拌下滴加亚硫酰氯(3毫升)。使混合物升温至20。C,3小时后真空蒸发至干。加入甲苯(20毫升)，得到6.6克浅棕色固体的标题化合物氯化2-氯曱基-3-甲氧基-4-三氘化曱氧基吡啶镜。以这种方式合成的原料含有一些难以除去的杂质，这些杂质有可能被带入制备通式(2)化合物及其最终通式(1)化合物的下一步骤中。因此，为了制备极高纯度的通式(l)化合物，通常优选采用实施例3和14中所述的氖化烷氧化方法。实施例5(S)-([H二氟甲氧基)]-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑)钠水合物的合成将5.0克(S)([5-(二氟曱氧基)]-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑)悬浮于25ml异丁基曱酮(MIBK)和2.5毫升2-丙醇中，加热至内部温度为45°C。在此温度搅拌悬浮液15分钟。在45°C，向该悬浮液中緩慢滴加1.25克40。/。(w/w)氢氧化钠水溶液和0.25毫升水。使溶液逐渐冷却至室温。在45至30。C之间结晶，放入晶种可加速结晶。所得悬浮液在内部温度〈20。C下再搅拌18小时。然后过滤悬浮液，晶体用2毫升MIBK洗涤。在<50毫巴和35。C的真空干燥箱中干燥。获得白色至类白色晶状固体的标题化合物；产量5.9克，理论值的99%;含水量为12至14%，相应于三水合物；熔点在95。C开始分解，纟屯度HPLC〉99.7%,手性HPLC〉98.0%ee;[a]20D=-89.0。(c=0.5,曱醇)。实施例6(R/S)-U5-(二氟甲氧基)]-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑)钠水合物的合成将9.5克{[5-(二氟曱氧基)]-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑)悬浮于57毫升丙酮中，加热至内部温度为45。C。在此温度搅拌悬浮液15分钟。在45。C，向该悬浮液中緩慢加入2.4克40%(w/w)氢氧化钠水溶液。使溶液逐渐冷却至室温。在30至25。C之间结晶，放入晶种可加速结晶。加入4毫升水。所得悬浮液在内部温度〈20。C下搅拌18小时。然后过滤悬浮液，晶体用5毫升丙酮洗涤。在<50毫巴和4(TC的真空干燥箱中干燥。获得白色至类白色晶状固体的标题化合物；产量8.8克，理论值的88%;含水量为5.2%(KarlFischer滴定)，相应于一水合物；熔点155至158。C(分解)，纯度〉99.3。/。(HPLC)。,國R(200MHz'DMS0-d6):《=3.78(s，3H),4.34(d'12.9Hz，1H)'4.68(d'12.9Hz,1H),6.72(dd,8.6Hz,2.4Hz，1H),7,02(t，75.8Hz，1H),7.07(d,5.6Hz,1H),7.24(d,2.2Hz,1H),7.44(d,8.6Hz，1H)，8.22(d，5.5Hz,1H):LC-MS:MNa+=409,MH+=387.实施例7(S)-二-([5-(二氟甲氧基)]-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡"定基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑)镁水合物的合成将3.0克(SH[5-(二氟曱氧基)]-2-[(3曙甲氧基-4醫三氘化曱氧基國2.吡。定基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑)钠(以无水物计算)悬浮于26毫升水中。将悬浮液加热至35至40°C，再搅拌10分钟。得到澄清的溶液。使该澄清溶液冷却至22至27°C。将1.43克六水合氯化镁溶于10毫升水中，在室温搅拌下将该溶液緩慢滴加到钠盐溶液中。然后将所得悬浮液在室温下再搅拌18小时。过滤悬浮液，产物用10毫升水洗涤两次。在<50毫巴和40至45。C的真空干燥箱中干燥，获得2.2克(74%)标题化合物；熔点在169。C开始分解；含水量为6.4%(KarlFischer滴定)，相应于三水合物；纯度〉99.7%HPLC，手性HPLC〉99.0%ee;[a]20D=-122。(c=0.5,甲醇)。实施例8(R/S)-二-([5-(二氟甲氧基)]-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑)镁水合物的合成将3.0克(R/S)-{[5-(二氟曱氧基)]-2_[(3_甲氧基4-三氘化甲氧基_2-吡梵基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑H内(以无水物计算)悬浮于26毫升水中。将悬浮液加热至35至40°C,并在35至40。C再搅拌10分钟。得到澄清的溶液。使该澄清溶液冷却至22至27。C。将1.43克六水合氯化镁溶于10毫升水中，在室温搅拌下将该溶液緩慢滴加入钠盐溶液中。然后将所得悬浮液在室温下再搅拌4小时。过滤悬浮液，产物用15毫升水洗涤两次。在<50毫巴和40至45°C的真空干燥箱中干燥，获得2.1克(70%)标题化合物；熔点在179至181。C(分解)。含水量为4.7%(KarlFischer滴定)，相应于二水合物；纯度99.5%HPLC。实施例9氯化4-氯-2-氯曱基-3-甲氧基吡啶镜在85至95。C，用5至7小时向醋酐(71升)中加入4-氯-3-曱氧基-2-甲基吡啶-:^-氧化物(19.2千克，111摩尔)的甲苯(148升)溶液。在约60。C的真空下，浓缩反应混合物直至蒸去约170升。加入甲苯(160升)并蒸去溶剂(160升)。最后一步操作重复一次。然后在35至45。C加入甲苯(14升)和40%NaOH水溶液(14.6升)，使反应混合物在此温度下保持2至3小时。如果此时pH低于13,则再加入NaOH,并继续再加热2小时。所得的两相反应混合物用曱苯(26升)和饱和石友酸氢钠水溶液(26升)稀释，进行相分离，水层用甲苯(26升和2xl3升)萃取三次。最后，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(13升)洗涤，在50至65。C真空浓缩直至蒸去约115升。用曱苯(100升)稀释后，再蒸去IOO升溶剂。所得的4-氯-2-羟曱基-3-曱氧基吡啶(约30%浓度)溶液用CH2C12(48升)稀释。一次性加入DMF(65.5克，0.896摩尔)，然后在15至30°C,用3至5小时加入亚硫酰氯(ll.l千克，93.2摩尔)。再搅拌1.5小时之后，蒸去约45升溶剂。加入甲苯(20升)，再蒸去20升溶剂。然后向所得稠浆中加入乙醇(1.5升)。在IO至15。C过滤固体，用甲苯(17升)洗涤，真空3(TC下千燥，得到类白色固体的氯化4-氯-2-氯甲基-3_曱氧基吡啶镨(熔点132°C);产量l5.0千克(59%)。1H-NMR(200MHz,CDCI3):5=4.19(s，3H)，5.14(s，2H),7.92(d，6,0Hz,1H)，8.59(d，6.0Hz，1H),11.64(brs'1H);LC-MS:MH+=192/194/196,实施例10氯化4-氯-2-氯曱基-3-三氘化甲氧基吡啶镨起始原料，4-氯-2-曱基-3-三氘化甲氧基吡啶-N-氧化物的制备方法见J.Med.Chem.1992,35,1049-1057中非氖化同类物的方法D:从3-羟基-2-曱基-4-吡喃酮开始，在,友酸钾存在下在DMF中，用三氘化碘曱烷进行转化，得到2-曱基-3-三氘化曱氧基-4-吡喃酮(产率83至96%)，其在乙醇中在150。C与氨加热，从丙酮/异丙醇4:l中结晶后，得到4-羟基-2-甲基-三氘化甲氧基吡啶(产率52至60%)。该原料用磷酰氯处理，形成4-氯-2-曱基-三氘化甲氧基吡啶(产率64至81%)。然后在醋酸中用过氧化氢进行氧化，得到浅黄色固体的4-氯-2-曱基-3-三氘化曱氧基吡啶-N-氧化物(产率87至89%)。最后经4-氯-2-羟甲基-3-三氘化甲|1^吡啶的转化如实施例9所述进行，得到无色晶状固体的氯化4-氯-2-氯曱基-3-三氘化甲氧基吡啶镜(熔点129至130。C);产率19.6克(42%)。实施例11氯化2-氯甲基-3,4-二(三氘化曱氧基)吡啶输依照上述实施例4所述的方法，将4-氯-2-曱基-3-三氘化甲氧基吡啶-N-氧化物(25.3克，144毫摩尔；其制备见实施例IO)转化为2-曱基-3,4-二(三氖化曱氧基)吡啶-N-氧化物(产量23.5克，96%),再得到2-羟甲基-3,4-二(三氘化甲M0吡啶(产量13.0克，56%)，最终生成类白色晶状固体氯化2-氯曱基-3,4-二(三氖化甲氧基)吡啶镥(产量15.4克，89%)。实施例125-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑在55至65°C,用2至3小时向5-二氟甲氡基-lH-苯并咪唑-2-硫醇(8.84千克，40.9摩尔)、甲苯(43升)、水(21升)和40%NaOH水溶液(10.3千克，103摩尔)的混合物中，加入氯化4-氯-2-氯甲基-3-甲氧基吡啶输(10.0千克，43.8摩尔)的水(20升)溶液。在60。C继续搅拌2至3小时，再使反应混合物冷却至10至15°C。离心得到沉淀，用甲苯(16升)洗涤，在水(122升)中再次浆化。离心后用水(32升)清洗，在35。C下真空干燥，得到类白色固体的5-二氟曱氧基-2-[(4-氯画3画曱氧基-2-吡p絲)甲硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(KF-4.6y。)(熔点95至99。C);产量14.2千克(92%)。1H-NMR(200MHz,DMSO"d6):5=3.55(brs,NH+H20),3.92(s，3H),4,79(s,2H),6.97(dd,8,6Hz，2.3Hz,1H),7.16(t,74.8Hz,化)，7,28(d,2.2Hz,1H),7.47(d,8.7Hz,1H),7.55(d,5.3Hz,1H),8.25(d,5.2Hz,1H);LC-MS:MH+=372/374.实施例135-二氟甲！lJ^2-[(4-氯；三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪哇从氯化4-氯-2-氯曱基-3-三氘化曱氧基吡啶镥(5.00克，21.6毫摩尔，实施例10)开始，依照实施例12所述的方法，获得类白色固体的5-二氟曱氧基-2-[(4-氯-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(KF=4.7%)(熔点94至99。C);产量7.24克(85%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):5=4.79(s，2H),6.98(dd,8.7Hz,2.3Hz，1H),7.16(t,74.8Hz,1H),7.28(d,2.0Hz，1H),7.47(d,8.6Hz,1H),7.55(d,5.2Hz,1H),8.25(d,5.2Hz,1H),12.75(brs,1H);LC-MS:MH+=375/377.实施例145-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑的替代方法在15至30°C，用30至60分钟向叔丁醇钠(6.00千克，62.4摩尔)的DMAc(27升)混合物中，加入甲醇-d4(2.26千克，62.7摩尔)。加热至57至65。C之后，用30至60分钟加入5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(6,08千克，15.6摩尔)的DMAc(lO升)溶液。在57至65。C继续搅拌约10小时。使反应混合物冷却至20至3CTC,用水(21升)稀释，然后用20。/。HC1水;容液(约7.5升)将pH调至7至8。用约4小时加入水(75h)，获得产物沉淀。将所得浆体加热至35至45。C1.5小时，然后冷却至10至15°C。离心(包括用水(58升)清洗)，在水(78升)中再次浆化，再次离心(包括再用水(58升)清洗)，获得5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑的水润湿的褐色固体；产量10.4千克，KF=49.7%(91%)。在25。C真空千燥水润湿的产物的样品(16.2克，KF-49.7。/。),得到无定型固体，其从曱苯(30毫升)中结晶，得到类白色固体的无水5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(5.80克，71%回收率，熔点=115至U6。C)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):"3.82(s,3H),4.68(s,2H),6.97(dd,8.6Hz，2.1Hz,1H),7.08(d,5.6Hz,1H),7.16(t,74.8Hz,1H),7.28(brs,1H),7.47(brd,~8.3Hz.1H),8.16(d,5.6Hz,1H),12.75(brs,1H〉；LC-MS:MH+-371.实施例155-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑从5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(28.6克，73.4毫摩尔)和甲醇-d2(10.0克，294毫摩尔)开始，依照实施例14所述的方法，得到水润湿的棕色固体的5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化曱氧基-2-吡咬基)曱硫基]-lH-苯并咪唑；产量46.4克，KF=51.6%(82%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=3.81(s,3H),3.86(s,1H),4.67(s,2H),6.97(dd'8.4Hz,2,0Hz,1H),7.08(d,5,5Hz,1H),7.16(t,74,7Hz,1H),7.21-7.53(brm,2H),8.16(d,5.5Hz，1H>，12.78(brs;1H);LC-MS:MH+=370,实施例165-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪哇从5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡。絲)甲硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(29.5克，75.6毫摩尔)和甲醇-d1(10.0克，303毫摩尔)开始，依照实施例14所述的方法，得到水润湿的棕色固体的5-二氟甲氧基-2--lH-苯并咪唑；产量50.3克，KF=50.8%(89%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):5=3.82(s,3H),3.88(s,2H)，4.67(s,2H),6.98(dd,8.6Hz,2.2Hz,1H)，7.08(d,5.6Hz,1H),7.15(t,74.8Hz,1H),7.22-7.53(brm,2H),8.16(d,5.6Hz,1H),12.79(brs,1H);LC-MS:MH+-369.实施例175-二氟曱氧基-2-[(4-曱氧基-3-三氘化曱氧基-2"比啶基)甲硫基]-lH-苯并咪哇从5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-三氘化曱氧基-2-败-絲)曱硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(6.97克，17.7毫摩尔)和曱醇(2.28克，71.2毫摩尔)开始，依照实施例14所述的方法，得到水润湿的棕色固体的5-二氟曱氧基-2-[(4-曱氧基-3-三氘化曱氧基-2-败啶基)甲硫基]-lH-苯并咪^上；产量7.01克，KF=19.1%(87%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=3.89(s,3H),4.68(s,2H),6.97(dd,8.6Hz,2.0Hz,1H),7.08(d,5.5Hz,1H),7,16(t,74.7Hz,1H),7.18-7.47(brm,2H),8.16(d,5.6Hz,1H),12,76(brs,1H);LC-MS:MH+-371.实施例18S-二氟甲氧基-2-[p+二(三氘化曱氧基)-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪哇在50至55°C，用30分钟向5-二氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-硫醇(14.5克，66.8毫摩尔)、乙醇(133毫升)和2MNaOH水溶液(73.5毫升，147毫摩尔)的混合物中，分次加入氯化2-氯曱基-3,4-二(三氘化甲氧基)吡啶锚(15.4克，66.8毫摩尔)。在50至55。C继续搅拌1至2小时，然后在40。C真空蒸去乙醇。剩余水乳浊液用水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷(165毫升每次)萃取三次。合并的有机相用O.lMNaOH水溶液(165毫升)洗涤，经Na2S04干燥并蒸发至千，得到棕色油状的5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑；产量23.8克(95。/。)。实施例19外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑一大规模方法在25至35。C,用3至4小时向5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(10.4千克，KF=49.7%,l4.2摩尔)和40%NaOH水溶液(2.84千克)在水(49升)和异丙醇(49升)混合物中的溶液内,加入次氯酸钠水溶液(10.5千克，10%浓度，14.2摩尔)。在25至35。C继续搅拌0.5至1小时，然后加入1%Na2S203水溶液(4.3升)使反应猝灭。然后在30至45。C真空蒸去约65升溶剂。用水(55升)稀释之后，再蒸去一部分溶剂(8至IO升)。使反应混合物保持在40至45°C,用1.5小时加入10%醋酸水溶液(约13升)直至pH达到8.5至9.5。一旦开始结晶，再加入10%醋酸水溶液(约0.6升)使pH緩慢调至6.8至7.2。冷却至20至25°C，过滤粗品，用水(7.5升)洗涤，再次溶于水(80升)、40。/。NaOH水溶液(1.6升)和Na2S203(60克)的混合物中。所得的略混浊水溶液用MEBK(每次12升)洗涤两次，并用Hyflo处理(0.40千克)使澄清，然后在40至45。C加入10%醋酸水溶液(约8升)使pH调至9.0至9.5。一旦产物开始结晶，再加入10。/o醋酸以继续维持pH为9.0至9.5。最后，在20至25。C离心(包括用水(7.5升)清洗)，在约50。C真空干燥，得到类白色固体的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔点=134至135。C，分解)；产量3.59千克(65%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=3.78(s,3H),4.67(d,13.1Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H),7.10(d,5.5Hz'1H),7.18(brd,8,7Hz,1H),7.24(t,74.4Hz,1H),7.44(brs,1H),7.70(brs,1H),8.15(d,5.5Hz,1H),13.73(brs,1H);LC-MS:MH+=387.实施例20外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑从湿的5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(32.7克，KF=51.6%,42.8毫摩尔)开始，依照实施例19所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔点=133至135°。,分解)；产量10.8克(65%)。1H-NMR(200MHz'DMSO-d6):《=3.32(brs,NH+H20)，3.77(s,3H),3.86(s,1H),4.65(d,13.1Hz,1H),4.73(d,13.1Hz，1H),7,10(d,5.5Hz,1H),7.15(dd，8,8Hz,2.4Hz,1H)，7.23(t，74.4Hz,1H),7.44(d,2.2Hz,1H),7.69(d，8.8Hz,1H),8.15(d，5.5Hz,1H);LC-MS:MH+=386.实施例21外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化曱氧基-2-吡咬基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑从湿的5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化曱氧基-2-吡咬基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(34.8克，KF=50.8%,46.5毫摩尔)开始，依照实施例19所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔点:134至135。C,分解)；产量14.0克(78%)。1H-NMR(200MHz'DMSO-d6):5=3.78(s,3H),3.88(s,2H),4.66(d，13.2Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H),7.10(d,5.6Hz，1H)，7.16(dd,8.8Hz,2.4Hz,1H).7.24(t,74.4Hz,1H),7.45(d,2.2Hz,1H),7.69(d,8.8Hz,1H),8.15(d,5.5Hz,1H),13.77(brs,1H);LC-MS:MH+=385.实施例22外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑从湿的5-二氟曱氧基-2-[(4-曱氧基-3-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(3.00克，KF=19.1%,6.55毫摩尔)开始，依照实施例23所述的方法，从TBME(IO毫升)中结晶后，得到类白色固体的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔点=133至134°C，分解)；产量1.83克(72%)。，H-刚R(200MHz,DMSO-d6):5=3.90(s，3H),4.66(d,13.1Hz，1H),4.73(d,13.1Hz,1H),7.10(d,5.6Hz,1H),7.15(dd，8.9Hz'2.4Hz,1H),7.24(t，74.4Hz,1H),7.45(d,2.1Hz,化)，7.69(d,8,8Hz.1H),8.15(d，5.5Hz,1H),13.77(brs,1H);LC-MS:MH+-387.实施例23外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑将5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二(三氘化曱氧基)-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(23.8克，63.7毫摩尔)溶于CH2C12(210毫升)，并冷却至-55至-40。C。在此温度下，用1.5小时緩慢加入3-氯过氧苯曱酸(湿，77%浓度,15.8克，70.5毫摩尔)的CH2C12(U0毫升)溶液。在-55至-40。C再过1小时后，接连加入三乙胺(12.3毫升，88.5毫摩尔)和6。/oNa2C03水溶液与2y。Na2S203水溶液的1:1混合物(140毫升)，同时使混合物升温至约0。C。常温下继续搅拌l小时。分离相，有机层用6。/。Na2C03水溶液与2。/。Na2S203水溶液的1:1混合物洗涤两次，再用水(140毫升每次)洗涤一次，然后蒸发至干。从二异丙醚(700毫升)中结晶后，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氖化曱氧基)-2-吡^定基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑；产量20.9克(84%)。实施例24外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物从外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(8.10克，21.0毫摩尔)开始，依照实施例6所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲-4-二氖化曱氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐一水合物(熔点=150至152。C(分解)，KF=4.8%);产量6.05克(68%)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):《=3.77(s,3H),3.85(s,1H),4.36(d'12.9Hz,1H),4.66(d,12.9Hz,1H),6.73(dd,8.6Hz,2.4Hz,1H),7.02(t,75.8Hz，1H),7.07(d,5.6Hz,1H),7.25(d,2.3Hz,1H),7.45(d,8.6Hz,1H),8.22(d,5.5Hz,1H);LC-MS:MNa+=408,MH+-386.实施例25外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐一水合物从外消旋_5_二氟甲氧基-2-[(3_甲氧基4-一氘化甲氧基_2_吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(10.2克，26.5毫摩尔)开始，依照实施例6所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐一水合物(熔点=151至152。C(分解)，KF=4.1%);产量8.95克(79%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):5=3.78(s,3H),3.88(s,2H),4.34(d'12.9Hz,1H),4.68(d,12.9Hz，1H),6.73(dd,8-6Hz,2.4Hz'1H),7.03(t,75.8Hz,1H),7,08(d,5.5Hz,1H),7.24(d,2.2Hz,1H),7.44(d,8.6Hz,1H),8.22(d,5.5Hz,1H);LC-MS:MNa+=407,MH+=385.实施例26外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐一水合物在15至25。C，用约15分钟向外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氘化曱氧基)-2-吡。絲)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(21.0克，53.9毫摩尔)在乙醇/二氯甲烷6:l混合物(725毫升)的溶液中加入6MNaOH水溶液(8.92毫升，53.5毫摩尔)。室温下再搅拌10分钟，蒸去大部分溶剂。所得浓缩物(115克)用二异丙醚(1.7升)稀释。有些黑色蜡状残余物不溶，倒出黄色上清液。向该溶液中再加入一部分二异丙醚(3.4升)，生成产物沉淀。使悬浮液冷却至0。C。过滤固体，用二异丙醚(IOO毫升)洗涤，并在40。C真空干燥，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氘化曱氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐一水合物(KF-4.0。/。)；产量18.9克(82%)。1H-NMR(400MHz,DMS0-d6):《=4.32(d,12.9Hz,1H),4.70(d，12.9Hz,1H)，6.72(dd,8.6Hz,2.4Hz,1H),7.04(t,75,8Hz,1H),7.08(d,5.5Hz,1H),7.23(d,2.4Hz,1H),7.44(d,8.6Hz,1H),8.22(d，5.5Hz,1H):LC-MS:MNa十=412,MH+=390.实施例27外消旋-5-二氟曱M-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐倍半水合物在48至55°C,将外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐一水合物(2.93千克，6.87摩尔)溶于异丙醇(12升)和水(0.50升)的混合物中。用HyfloSuperCel(56克)处理并冷却至18至25。C,加入真实产物样品晶种后，在18至25。C搅拌40h，并在IO至15。C再搅拌5小时以完成结晶。离心，在45°C真空千燥，得到白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐倍半水合物(熔点=140至142。C(分解)，KF=6.6%);产量2.28千克(78%)。实施例28(S)-S二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑一未干燥起始原料的大规模方法在室温，将382克湿的5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(KF-47.6。/。，0.540摩尔)悬浮于2.44升甲基异丁酮中，连同(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(55.0克)在一起。将混合物加热至40。C，真空蒸去约1.25升溶剂以除去水。然后，加入n-丙醇锆(IV)(24.0毫升，70。/。/n-丙醇)，并在40。C继续再搅拌1小时。冷却至30。C后，加入N-乙基二异丙胺(6.5毫升)和氢过氧化异丙苯(103毫升，约80%浓度)。在30。C搅拌约18小时之后，薄层色谱法显示没有起始原料进一步被转化。澄清的反应混合物用500毫升甲基异丁酮稀释，并用7.0克硫代硫酸钠/800毫升饱和碳酸氢钠溶液猝灭。相分离后，有机层用400毫升饱和^友酸氢钠溶液洗涤两次。向有机相中加入1.5升水，并用40。/。氢氧化钠水溶液将pH调至pH=13。有机层再用400毫升pH13的水萃取。用HyfloSuperCel(5.0克)处理后，在40至45。C加入10%醋酸水溶液将合并水相的pH调至约为9。一旦产物沉淀开始，将混合物再搅拌12小时，最后再次调pH。过滤(包括用水(200毫升)清洗)，得到光学纯度>98%的粗品(160g，75%产率)。为了进一步增加纯度，将粗品溶于二氯甲烷(2.0升)中，并用水(400毫升)洗涤。用TBME通过溶剂追逐(solventchase)进行结晶(终体积约1.1升)。在约O"C过滤晶体，用TBME(400毫升)洗涤，并在30°C真空干燥，得到类白色固体的(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔点146至148。C(分解)；KF=0.8%);产量135克(64%)。手性HPLC:>98.0%ee;旋光度[a]D=-98°(甲醇，c=0.50)。1H-NMR(200MHz,DMSOd6):《=3.41(brs,NH+H20)，3,77(s,3H),4.65(d,13.0Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H),7.09(d，5.6Hz,1H),7.15(dd,8.9Hz，2.4Hz,1H)'7.23(t，74.4Hz,1H)，7.44(d,2.1Hz,1H),7.68(d,8.9Hz,1H),8.14(d,5.5Hz,1H);LC-MS:MH中=387.实施例29(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑从5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(70.7克，KF=47.6%，IOO毫摩尔)开始，并用(-)-D-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(10.3克，40.0毫摩尔)作为手性配体，依照实施例28所述的方法，从TBME中重结晶之后，获得类白色固体的(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔点140至142。C(分解)；KF=0.8%);产量22.2克(57%)。手性HPLC:>98.0%ee;旋光度[a]D=+97。(曱醇，c=0.50)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=3.77(s,3H),4.65(d,13.2Hz,1H),4.73(d,13.1Hz，1H),7.09(d,5.5Hz,1H),7.16(brd,~10.3Hz,1H),7.23(t,74.4Hz,1H),7.44(brs,1H),7.68(brs,1H)，8.14(d,5.5Hz,1H),13,73(brs,1H);LC-MS:MH+=387.实施例30(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐三水合物从(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-他咬基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(15.5克，40.1毫摩尔)开始，依照实施例5所述的方法，得到白色固体的(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐三水合物(熔点98至103。C(分解)；KF=11.3%);产量17.4克(94%)。手性HPLC:〉98.0%ee;旋光度[a]D=+91°(曱醇，c=0.50)。实施例31二-[(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡。夂基)曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑]镁盐三水合物从(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐(2.30克，KF=11.3%,5.00毫摩尔)开始，依照实施例7所述的方法，得到白色固体的二-[(R)-5-二氟甲氧基_2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑〗镁盐三水合物(熔点141至14fC(分解)；KF=6.9%);产量1.23克(58%)。手性HPLC:>99.0%ee;旋光度[a]D=+120°(甲醇，c=0.50)。商业用途通式1化合物及其盐和溶剂化物(优选水合物)，以及其盐的溶剂化物(优选水合物)(下文称为"本发明化合物")有用的药理学性质使其具有商业用途。特别地，它们对胃酸分泌有显著的抑制作用，且对温血动物(特别是人类)的胃肠有极好的保护作用。这里，本发明化合物的特征是选择性高、有利的作用持续时间、生物利用度特别高，不同个体间的代谢概况一致、没有明显副作用，且治疗谱宽。在本上下文中，"胃肠保护"应理解为预防和治疗胃肠疾病，特别是胃肠炎症疾病和损伤(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、由于产酸增加或药物作用引起的易激肠、GERD、局限性回肠炎、IBD),1起这些疾病的原因可以是例如微生物(例如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些消炎剂和治疗风湿药剂)、化学品(例如乙醇)、胃酸或压力。在测定抗溃疡和抗分泌性质的各种才莫型中，令人惊讶地发现，本发明化合物具有优良性质，明显优于现有技术化合物，特别是其代谢性质。这些改善的代谢性质，可以例如减少本发明化合物用于治疗或预防的剂量。或者通过使用与现有技术化合物相同剂量的本发明化合物，可以获得较长的有效时间。与这些性质相关的是有关患者安全性或经济方面(例如，药价等等)的优势。由于这些性质，本发明化合物非常适用于在人用药和兽用药中使用，特别适用于治疗和/或预防胃肠疾病。因此，本发明还提供了本发明化合物用于治疗和/或预防上述疾病的用途。本发明还包括本发明化合物制备用于治疗和/或预防上述疾病的药用组合物的用途。本发明还提供了含有本发明化合物的药用组合物。特别地，本发明提供了含有其药学上可接受盐形式(特别是钠盐或镁盐形式)，和/或这些盐的水合物形式的式1、la或lb化合物的药用组合物。所述药用组合物可以用本领域技术人员熟悉的已知方法来制备。作为药用组合物，本发明化合物可以直接使用，或者优选与适当的药用辅料或载体组合使用，剂型有片剂、包衣片剂、胶嚢、栓剂、膏剂(例如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液，其中活性化合物的含量有利的为约0.1%至约95%，而且通过选择适当的辅料和载体，可以制成适合于活性化合物和/或所需起效时间和/或作用持续时间的药用剂型(例如緩释型或肠溶型)。适用于所需药用制剂的辅料或载体是本领域技术人员已知的。除了溶剂、凝胶成型剂、栓剂基质、压片辅料及其它用于活性化合物的载体之外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、气味掩盖剂(flavour-maskingagents)、防腐剂、增溶剂、着色剂，或者特别地，渗透促进剂和复合物形成剂(例如环糊精)。本发明化合物可以口服给药、肠胃外给药或经皮给药。本发明化合物优选口服给药。在人用药中，通常已发现，有利的是，本发明化合物口服给药时，日用剂量约0.01至约1毫克/千克体重，优选约0.02至约0.5毫克/千克体重，特别优选约0.04至约0.3毫克/千克体重[以本发明化合物的游离态(即不是盐的形式，-"游离化合物")为基础计算]，如果合适，以多个，优选1至4个单剂量的形式给药，以获得所需的效果。对于肠胃外治疗，可以使用相似剂量或者通常更低的剂量(特别当静脉给予活性化合物时)。每种情况下所需的最佳剂量和活性化合物的给药方式，本领域技术人员可容易确定。因此，本发明的另一方面是包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料的药用组合物，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。本发明的另一方面是包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料的药用组合物，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。本发明的另一方面是本发明化合物用于治疗胃肠疾病的用途。本发明的另一方面是本发明化合物生产用于治疗或预防胃肠疾病的药用组合物的用途。本发明的另一方面是通过给予包含一种或多种本发明化合物的药用组合物来治疗胃肠疾病的方法。本发明的另一方面是本发明化合物治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的用途。本发明的另一方面是本发明化合物治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的用途。本发明的另一方面是本发明化合物治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的用途。本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含本发明药学上可接受的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含本发明药学上可接受的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含本发明药学上可接受的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含本发明药学上可接受的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含本发明药学上可接受的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含本发明药学上可接受的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。如果本发明化合物用于治疗上述疾病，则药用制剂还可以包含一种或多种来自其它类别药物的药理活性成分。可提及的例子包括镇定剂(例如苯并二氮草类，如安定)、解痉药(例如比坦维林(bietamiverine)或卡米罗芬(camylofme))、抗胆碱能药(例如，羟苄利明或芬卡米特)、局部麻醉剂(例如，丁卡因或普鲁卡因)，任选还包括酶、维生素或氨基酸。在本上下文中，特别强调本发明化合物与起到緩冲或中和胃酸或者抑制酸分泌作用的其它药品的组合，例如抗酸剂(如氢氧化镁铝)或H2阻断剂(如西咪替丁、雷尼替丁)，以及与胃泌素拮抗剂的组合，以附加或超加地增强主要作用和/或消除或减少副作用或者起效更快。还有与NSAID(例如，依托芬那酯、双氯芬酸、吲咮美辛、布洛芬或吡罗昔康)的固定或自由组合，以防止由NSAID引起的胃肠损伤，或者与改变胃肠动力的化合物固定或自由组合，或者与降低一过性下食管括约肌松弛(TLOSR)发生率的化合物固定或自由组合，或者与抗菌药(例如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑或铋盐)固定或自由组合以控制幽门杆菌。可作为抗菌组合部分的包括，例如美洛西林、氨千西林、阿莫西林、头孢遙吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合物(例如克拉霉素+曱硝唑或者阿莫西林+克拉霉素)。实施本发明时，在组合治疗中，本发明化合物可与上述一种或多种标准治疗药物分开、连续、同时或按时间顺序交错地给予(例如，作为组合的单位剂型、作为分开的单位剂型、作为邻近的不连续的单位剂型、作为固定或非固定的组合、作为组成的药盒(kit-of-parts)或者作为混合物)。本发明的术语"组合"可以是固定组合、非固定组合或组成的药盒(kit-of-parts)。"固定组合1皮定义为一种组合，其中第一活性成分和第二活性成分一起存在于一个单位制剂或单个实体中。"固定组合"的一个例子是一种药用组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药的混合物(如制剂)中。"固定组合"的另一个例子是一种药用组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中^(旦不混合。"组成的药盒"被定义为一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个以上单位中。"组成的药盒"的一个例子是一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在。组成的药盒的组份可以分开、连续、同时或按时间顺序交错地给予。药理学肝微粒体中的代谢材料和方法将泮托拉唑或实施例1或2(各10^M)与肝微粒体(来源除迷你猪(MimPig)来自TEBU之外，都来自GenTest)保温，在1毫克/毫升蛋白、100mMTris-HCl、pH7.4、1mMNADPH2的条件下保温。90分钟后用液氮终止反应，用HPLC检测母体化合物(IOmMKH2P04,pH7.4,乙腈梯度20至44%)。表l:保温90分钟后，微粒体代谢H-泮托拉唑和代谢氘化化合物(实施例1或2)的比较(种属依赖性)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>为了评估本发明化合物的性质，与非氘化化合物比较，测定了重组人细胞色素P450(CYP)同工酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5中化合物的内在清除率。材料和方法在37。C下，将实施例5、6、22、24、25和30中所述化合物和卩H]外消旋泮托拉唑钠倍半水合物及其相应的S-和R-对映体在含有1nmol/mL重组P450(Cypex，Dundee,UK)、4mg/mL微粒体蛋白、100mMol/LTris-HCl(pH7.4)和1mMol/LNADPH的緩冲液中保温0、3、6、12和15或30分钟。保温一式三份。基于母体化合物的消失速率来测定内在清除率。用HPLC-UV测定泮托拉唑和氘化同类物。基于试验变异性的检测分辨率(resolution)的低限为17.6pl/min/nmolP450。结果发现CYP2C19和CYP3A4有助于泮托拉唑及其氘化同类物的氧化代谢。其它所有细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5)对高于检测分辨率低限的任何研究化合物的代谢没有帮助。泮托拉唑M2(5-(二氟曱氧基V2-〖K3-甲氣基-4-硫酸基-2-吡啶基V甲基l亚磺阮基l-lH-笨并咪唑)的形成动力学在用P450酶评估本发明化合物的代谢清除率后，测定在人体中确定的主要代谢物(即，M2(5-(二氟曱氧基)-2-[[(3-曱氧基-4-硫酸基-2-吡。^JO-曱基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑))的形成动力学。因为M2的生成包括通过CYP2C19氧化4-甲氧基-吡咬基，以及随后通过未确认的磺基转移酶与3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸(PAPS)结合，所以使用冻存人肝细胞，这是由于在这个体外系统中第I阶段和第II阶段酶都M作用的。材料和方法将实施例5、6、22、24、25和30中所述化合物和外消旋卩H]泮托拉唑钠倍半水合物及其相应的S-和R-对映体在含有84吗/mL阿米卡星、lmMol/L氯化钙、20mMol/LHepes、4.2^Mol/Lhepatonic酸(hepatonicacid)、28.5mMol/L碳酸氢钠和浓度为106细胞/mL的人冻存肝细胞(IO供者库(donorpool),InVitroTechnologies,Baltimore,MDUSA)的KrebsHenseleitPuffer(KHB)中保温。在这些条件下M2的形成速率成线性直至60分钟。测定了在37。C一式两份保温60分钟的9个不同化合物浓度(O、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0和100^iMol/L)下的M2形成速率。用LC-MS/MS对M2进行定量。从人尿中分离出的M2用作外标。用Michaelis-Menten方程通过非线性回归分析，获得达半数最大形成速率的浓度(KM-值)和最大形成速率(Vmax)。用Vmax除以Km得到内在清除率(CW)。结果由泮托拉唑、其对映体和实施例5、6、22、24、25和30中所述化合物形成M2，显示出受到高于100pM底物浓度的抑制。因此，将100和250)lM底物浓度的保温数据排除在Km和Vmax的计算之外。由外消旋卩H]泮托拉唑和对映体形成M2,显示有立体特异性差异(图1A)。与其非氘化的对应物相比，在4-曱氧基-吡"定基位上氘化的外消旋、(R)和(S)-同类物(实施例6、30和5)显示形成速率至少减少至2.5分之一(图1B)。与其非氘化的对应物相比，在4-曱氧基-吡啶基位上氘化的外消旋、(R)和(S)-同类物(实施例6、30和5)的内在清除率至少减少至4.7分之一(表2)。从卩H]泮托拉唑同类物观察到的M2形成速率的立体特异性差异没有4-曱氧基-他咬基位上氘化的同类物显著(图1B)。令人惊讶的是，与非氖化化合物相比，M2形成速率的降低显示出依赖于三氘化曱tt在分子吡啶基部分中的位置(图2)。增加分子中4-曱氧基-吡咬基位上被卩H]原子取代的卩H]原子数目tfH]、卩H!]实施例25,卩H2]实施例24以及[2&]实施例6)，可降低M2的形成速率(图3)。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>权利要求1.通式1化合物及其盐、溶剂化物，优选水合物，以及其盐的溶剂化物，优选水合物，其中R1为二氟甲氧基R2为甲氧基R3为甲氧基其中，R1、R2、R3或者R1、R2和R3的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。2.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式2化合物及其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，其中Rl为二氟曱M^R2和R3为曱氧基，其中，Rl、R2、R3或者R1、R2和R3的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。3.权利要求1或2的化合物，其中R2、R3或者R2和R3中至少一个氢原子被氘原子取代。4.权利要求1或2的化合物，其中Rl是氖化二氟甲M^。5.权利要求1或2的化合物，其中R2、R3或者R2和R3是三氘化甲氧基。6.权利要求1或2的化合物，其中Rl是二氟曱氧基，R2是曱氧基，且R3是三氘化甲氧基。7.权利要求1或2的化合物，其中R2、R3或者R2和R3是二氘化甲氧基。8.权利要求1或2的化合物，其中Rl是二氟曱氧基，R2是曱氧基，且R3是二氘化曱氧基。9.权利要求1或2的化合物，其中Rl是二氟曱氧基，且其中R2和R3是三氘化曱氧基。10.(R/S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑及其药学上可接受的盐、溶剂化物或者其药学上可接受盐的溶剂化物。11.S(-)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑及其药学上可接受的盐、溶剂化物或者其药学上可接受盐的溶剂化物。12.—种药用组合物，其包含一种或多种权利要求1或3至11中任一项的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。13.—种药用组合物，其包含一种或多种权利要求1或3至11中任一项的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中单剂量包含约2至60毫克的式1化合物。14.权利要求1或3至11中任一项的化合物用于治疗和/或预防胃肠疾病的用途。15.权利要求2至9中任一项的化合物用于生产权利要求1或3至9中任一项所述的式1化合物的用途。16.式3化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中x为卣素R2和R3是甲氧基其中R2、R3或者R2和R3中至少一个氬原子被氘原子取代。17.权利要求16的化合物，其中X是碘、渙、氟或氯。18.权利要求16的化合物，其中X是氯。19.权利要求16至18之一的化合物，其中R2、R3或者R2和R3是三氘化曱氧基。20.权利要求16至18之一的化合物，其中R2、R3或者R2和R3是二氘化曱M。21.权利要求16至20中任一项的化合物用于生产权利要求1至9中任一项所述的式1或2化合物的用途。22.—种生产权利要求1或3至9中任一项所述的式1化合物的方法，其包括将权利要求2至9中任一项所述的式2化合物氧化的步骤。23.权利要求22的方法，其中权利要求2至9中任一项所述的式2化合物的制备方法如下将权利要求16至20中任一项所述的式3化合物季铵化，然后使所得的季铵化式3化合物与式4化合物反应其中Ri是二氟甲氧基或氘化二氟甲li^基。24.—种生产权利要求2至7中任一项所述的式2化合物的方法，其包括以下步骤将权利要求16至20中任一项所述的式3化合物季铵化，然后使所得的季铵化式3化合物与式4化合物反应其中Rl是二氟甲氧基或氘化二氟甲氧基。25.权利要求1或3至9中任一项的化合物用于生产治疗和/或预防胃肠疾病的药物的用途。全文摘要本发明涉及式1化合物和包含这些化合物的药物，还涉及式2和式3中间体。文档编号C07D401/12GK101268050SQ200680034423公开日2008年9月17日申请日期2006年7月26日优先权日2005年7月26日发明者B·科尔,B·米勒,D·哈格,F·休思,K·泽克,M·戴维,O·冯里克特,W·-A·西蒙申请人:尼科梅德有限责任公司