一种反应萃取分离泮托拉唑对映体的新方法

一种反应萃取分离泮托拉唑对映体的新方法
【专利摘要】一种反应萃取分离泮托拉唑对映体的新方法， 一种新的手性纯泮托拉唑制备方法。采用双相识别手性萃取技术分离外消旋泮托拉唑，分别采用水溶性β-环糊精和酒石酸酯作为水相和有机相中的手性萃取剂。公开了水相和有机相的制备方法和二者的重复使用方法。萃取体系对外消旋泮托拉唑有很好的分离性能，分配系数（ kR 和 kS ）分别为1.56和2.15，分离因子（ α ）达1.38。
【专利说明】一种反应萃取分离泮托拉唑对映体的新方法

【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备性分离泮托拉唑对映体的新方法，属于化工分离工程【技术领域】。具体方法为:以水溶性β-环糊精和酒石酸酯作为手性萃取剂，经双相识别反应萃取过程分离泮托拉唑对映体的方法。

【背景技术】
[0002]泮托拉唑(Pantoprazole)是20世纪90年代末由德国BykGulden药厂研制和生产，并率先在德国上市的第3代质子泵抑制剂(PPIs)，其全称为5-二氟甲氧基-2-[ (3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐。临床用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、卓-艾氏综合症，以及缓解中至重度的反流性食管炎、食道反流性疾病(GEDR)、伴侵蚀性食管炎、胃及十二指肠溃疡、急性消化性溃疡出血和应激性胃黏膜损伤。泮托拉唑具有疗程短，用药量少，疗效佳，安全性能好，复发率低的特点，是新一代PPIs首选药物。
[0003]泮托拉唑分子结构中存在一个三配位的硫原子，因此有两个对映异构体。药理学研究已证明，对映体在生物体内药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面，存在着显著的差异，采用单一对映体给药对用药安全非常重要。但目前泮托拉唑和其他一些拉唑类手性药物主要以外消旋体的形式上市的。已上市的单一对映体拉唑类药物埃索美拉唑采用不对称合成法生产，成本高，价格昂贵，而手性纯泮托拉唑的合成方法还没有实现生产。采用色谱法、电泳法进行拉唑类对映体分离的研究已有大量报道，但这些方法制备成本非常高而产量难以扩大，所以暂时还无法用于实际生产。因此研发新型高效的手性纯泮托拉唑制备技术有重要的意义。
[0004]本发明专利所研发的双相识别反应萃取技术用于手性纯泮托拉唑的生产有众多优势:
I)双相识别萃取技术采用了一种新的反应萃取设计思路:分别在水相和有机相中加入对泮托拉唑对映异构体优先识别能力相反的萃取剂。这样可以结合水相和有机相中萃取剂的手性识别能力，提高单级萃取的分离因子，能很好地解决目前采用萃取法分离泮托拉唑对映体面临的最关键难题。
[0005]2)萃取是一种成熟的化工分离过程，有成熟的工艺将单级萃取串联成多级萃取实现难分离物质的高效、连续化分离，因此应用本专利所提供的方法很容易实现手性纯泮托拉唑的工业化生产。
[0006]3)单级分离因子提高可以显著减少分离所需的萃取级数，使设备投入和运行成本降低。
[0007]4)本发明所采用的两类萃取剂都是天然产物，市场可以大量供应，价格也比较低廉。两种萃取剂都常常作为药物添加剂使用，对人体无毒副作用。因此本技术的成本控制和安全性都有保证。
[0008]与已有的单一对映体制备方法相比，本专利所发明的技术存在明显优势，有望为手性纯泮托拉唑的生产提供一种新的、应用前景好的替代技术。


【发明内容】

[0009]本专利针对常规手性萃取方法选择性不高的难题，提出了采用双相识别手性萃取技术萃取分离泮托拉唑对映体的新方法。本发明所采用的技术方案是:将适量水溶性β -环糊精与泮托拉唑对映体溶于NaH2P04/H3P04缓冲溶液作为水相，pH值为4.(T9.0，萃取温度为5?30°C。再将适量酒石酸酯溶于1，2-二氯乙烷配成一定浓度的有机相。使水相溶液和有机相溶液两相混合，在水浴恒温振荡器中震荡12小时，静置24小时达到分配平衡；水相中对映体浓度通过HPLC分析测得；由于萃取前后体积变化很小，可以忽略不计，有机相中对映体的浓度采用差减法求得。
[0010]本发明与现有技术相比具有的优点:采用双相识别手性萃取技术对泮托拉唑对映体进行拆分，与传统的结晶法、手性试剂法、膜分离法及酶拆分法相比，具有工艺简单、易于工业化生产、成本较低等优点；水溶性β-环糊精和酒石酸酯作为手性萃取剂萃取分离泮托拉唑对映体，具有高的对映体选择性，且重复使用性能好，从而大大降低生产成本。同时二者对人体无毒副作用，能很好地满足药物生产的要求。
[0011]【专利附图】

【附图说明】:
图一为本发明的手性选择性反应萃取示意图。图中HA#和HA5分别表示TP-和S-泮托拉唑对映体；L为萃取剂酒石酸酯；L分别与和HA5发生反应生成超分子络合物HAfL和HA1-L ； β -⑶为萃取剂水溶性β -环糊精，β -⑶分别与HA#和HAi发生反应生成超分子络合物HAf β -⑶和HAs- β -⑶。在双相识别手性萃取体系中，β -⑶对5.-对映体的识别能力大于对R -对映体的识别能力，D-酒石酸酯对对映体的识别能力大于对51-对映体的识别能力。随着萃取过程的进行，有机相中将富集对映体，水相中将富集S-对映体，从而实现对映体分离。
[0012]

【具体实施方式】
[0013]结合实施实例，详细说明本发明的实施方式，但本发明的技术范围不受限于下述实施方式，在不改变其要点的前提下，可做各种改变进行实施。
[0014]实施例1
将适量疋S-泮托拉唑和适量HP- β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液(pH= 8.0)中，控制泮托拉唑对映体的浓度为成5 mmol/L, HP-β -⑶的浓度为30 mmol/L,得到水相。同时将浓度为0.4 mo I/L的酒石酸异丁酯溶、D-酒石酸正丁酯、D-酒石酸异戊酯分别溶于1，2-二氯乙烷，充分搅拌后得到有机相。分别取水相和有机相各10 mL放入试管中，于水浴恒温振荡器中震荡扩14小时，恒温控制在25 °C。此后，两相恒温静置24小时以上。待两相完全分离后，抽离有机相，水相用HPLC进行分析得到水相中泮托拉唑对映体的浓度。有机相中泮托拉唑对映体浓度根据质量守恒，采用差减法求得。结果表明相同条件下，有机相中酒石酸异丁酯溶作为萃取剂时，对映体选择能力最强。泮托拉唑外消旋体经一次萃取后，W和S-泮托拉唑的分配系数和h)分别为12.941和16.953，分配因子α可达1.31。
[0015]实施例2
将一定量疋S-泮托拉唑溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液(pH= 8.5)中，再分别溶入一定浓度的羟丙基-β -环糊精(HP- β -⑶)、磺丁基醚-β -环糊精(SBE- β -⑶)、羟乙基-β -环糊精(HE-β -⑶)和甲基β -环糊精(Me-β -⑶)，控制泮托拉唑对映体的浓度为成10 mmol/L，环糊精衍生物的浓度保持在60 mmol/L，得到水相，同时将一定量的酒石酸异丁酯溶于1，2-二氯乙烷并保持酒石酸异丁酯的浓度为0.1 mol/L，充分搅拌后得到有机相。分别取水相和有机相各10 mL放入试管中，于水浴恒温振荡器中震荡扩14小时，恒温控制在25 °C。此后，两相恒温静置24小时以上。待两相完全分离后，抽离有机相相，用HPLC分析得到水相和有机相中泮托拉唑对映体的浓度。结果表明相同条件下，采用HP-β -CD作为水相中萃取剂时，选择能力最强。泮托拉唑外消旋体经一次萃取后，和泮托拉唑的分配系数(K和Α)分别为6.699左右和9.048左右，分配因子α可达1.35以上。
[0016]实施例3
取适量HP- β -CD溶于 0.1 mol/L 的 NaH2P04/Na2HP04 缓冲溶液中，pH= 6.5，HP- β -CD浓度为35 mmol/L。分别控制上述溶液中泮托拉唑对映体浓度为2 mmol/L、4 mmol/L、6 mmol/L、8 mmol/L、10 mmol/L、12 mmol/L，得到六组溶液作为水相。同时将一定量的酒石酸异丁酯溶于1，2-二氯乙烷，保持酒石酸异丁酯的浓度为0.25 mol/L，充分搅拌后得到有机相。取上述所得有机相10 mL分别与六组水相各10 mL置于不同的试管中，于水浴恒温振荡器中进行萃取操作(恒温控制在5°C)。充分混合并静置分层，使两相达到平衡后，检测萃取效果。结果表明六个不同萃取体系对映体的分配系数(h和总)分别为5.475和7.521、4.011 和 5.753,2.064 和 3.233,1.968 和 2.896,1.729 和 2.396,1.321 和 1.745。分离因子分别为 1.374,1.434,1.556,1.472,1.386 和 1.321。
[0017]实施例4
以ΗΡ-β -⑶作为水相中萃取剂，1，2- 二氯乙烷为有机溶剂，D-酒石酸异丁酯为有机相中萃取剂。调节PH = 8.5，控制HP-β-⑶浓度为0.1 mol/L 酒石酸异丁酯的浓度为
0.2mol/L，水相中加疋泮托拉唑浓度为10 mmol/L。10 mL水相用10 mL有机相进行萃取。于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5°C，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定有机相和水相中泮托拉唑对映体的浓度，计算得到D和L对映体的分配系数Ud和总)分别为1.560和2.215，分离因子为1.421。用100 mL pH = 9.0的0.1 mol/L NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液洗涤有机相，用100 mL 1，2-二氯乙烷洗涤水相。往洗涤后的水相继续添加疋5.-泮托拉唑，重复进行萃取操作。分析表明一步反萃取后对映体回收率达到98%。第二次萃取操作，分配系数和分离因子均有所降低，之和总分别为1.526和2.136，分离因子为1.400。此后重复操作，萃取性能下降不明显。第十次重复萃取丸和总分别为
1.469和2.029，分离因子为1.381。可见体系重复使用性能较好。
[0018]
【权利要求】
1.一种反应萃取分离泮托拉唑对映体的新方法，对水相中的泮托拉唑对映体，分别采用水溶性β -环糊精(HP- β -CD、HE- β -CD、Me- β -CD、SBE- β -CD等)和酒石酸酯(D-或L-酒石酸正丁酯、D-或L-酒石酸异丁酯、D或L-酒石酸正戊酯、D-或L-酒石酸异戊酯等)作为水相和有机相中的手性萃取剂进行萃取分离，其特征在于:将一定浓度的环糊精和泮托拉唑对映体溶于NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中作为水相；同时将一定浓度的酒石酸酯溶于1，2-二氯乙烷得到有机相；两相混合并充分震荡，再静置使两相分离，使两个对映异构体分别在有机相和水相中富集，从而实现分离，有机相经反萃取后可以重复利用。
2.根据权利要求1所述的方法，泮托拉唑对映体是溶于NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中，pH范围是4.0?9.0，缓冲盐浓度范围0.01-0.5 mol/L。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于:水相和有机相中溶解了手性萃取剂，水相中以环糊精为手性萃取剂，有机相中以酒石酸酯为手性萃取剂。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于:有机相中的有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述反萃取操作所用水相为NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液pH范围是.4.0?9.0，缓冲盐浓度范围0.01-0.5 mol/L。
【文档编号】C07D401/12GK104277030SQ201310276190
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月3日 优先权日:2013年7月3日
【发明者】唐课文, 张盼良, 刘昶, 罗菁菁, 周从山, 华杰, 阎建辉, 候朝辉, 杨长安 申请人:湖南理工学院