专利名称：改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法
技术领域：
本发明属于制药领域,特别涉及改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法。
背景技术：
左旋泮托拉唑钠(Levpantoprazole sodium) (I)是一种H, K-ATP酶抑制剂，化学结构为3-(-)-5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-卩比啶基)甲基]亚磺酰基}-IH-苯并咪唑钠盐。
权利要求
1.一种改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法,包括使用Sharpless试剂与5- _■氣甲氧基-2- {[ (3, 4- _■甲氧基-2-卩比淀基)甲基]硫} _1H-苯并咪唑反应制备左旋泮托拉唑步骤、及成盐步骤，所述制备左旋泮托拉唑步骤包括 I >5- 二氟甲氧基-2- {[ (3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-IH-苯并咪唑与第一有机溶剂、水、手性络合试剂和手性金属络合物在高温下进行络合反应； 2)缚酸剂、氧化剂在低温下进行的氧化反应； 3)粗品分离步骤，包括 1-39%氨水萃取、第二有机溶剂萃取、减压浓缩得到左旋泮托拉唑粗品。
2.如权利要求I所述的制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于，所述粗品分离步骤为 a.将第2)步获得的反应产物加入5-25%的氨水萃取1-5次，每次氨水用量按其与5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1Η-苯并咪唑的重量比为1-10:1，合并水层； b.在水层中加入第二有机溶剂，冷却，加酸调节pH至6.0-8. 0，萃取1-5次，每次第二有机溶剂用量按其与氨水的体积比为O. 5-2:1，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有明显固体析出，_10-5°C静置，析出大量左旋泮托拉唑粗品。2、如权利要求I或2所述的任一制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于，还包括重结晶步骤，即 将所述左旋泮托拉唑粗品溶解于第一析晶溶剂中，回流溶解，降温至0°C搅拌析晶，过滤，得左旋泮托拉唑精制品。
3.如权利要求2所述的制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于，所述成盐步骤为 将所述左旋泮托拉唑精制品溶解于第三有机溶剂，加入钠盐，室温搅拌2小时，减压浓缩至干，加第二析晶溶剂搅拌分散I小时，过滤，真空干燥，得左旋泮托拉唑钠。
4.如权利要求3所述左旋泮托拉唑的制备方法，其特征在于， 所述钠盐为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠中的一种； 所述钠盐与左旋泮托拉唑的摩尔比为O. 8-1. 2 ； 所述真空干燥是指30-50°C下真空干燥。
5.如权利要求I所述的制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于， 所述手性络合试剂为D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、或D-(-)-酒石酸二丙酯的一种或几种； 所述手性金属络合物为手性钛体系、手性铁体系、手性锰体系、手性钒体系中的一种或几种； 所述的氧化剂为过氧化氢二异丙苯、过氧化氢异丙苯、过氧化氢枯烯酸、过氧乙酸中的一种或几种； 所述的缚酸剂为N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺中的一种。
6.如权利要求5所述的制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于， 所述手性络合试剂为D-(-)_酒石酸二乙酯； 所述手性钛体系为钛酸异丙酯； 所述的氧化剂为过氧化氢异丙苯； 所述的缚酸剂为N，N- 二异丙基乙基胺；其中D-(-)_酒石酸二乙酯与5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1Η-苯并咪唑的摩尔比为O. 7-1. 1:1 ;和钛酸异丙酯的摩尔比为2. 5-4:1 ；水与D-(-)_酒石酸二乙酯的摩尔比为O. 1-1. 1:1 ;过氧化氢异丙苯与5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1Η-苯并咪唑的摩尔比为O. 7-1. 1:1 ;N, N-二异丙基乙基胺与5-二氟甲氧基-2- {[ (3, 4-二甲氧基-2-卩比唳基)甲基]硫} -IH-苯并咪唑的摩尔比为O. 6-1. 0:1。
7.如权利要求I所述的制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于， 所述络合反应的温度为40-59°C ； 所述氧化反应的温度为0-15°C。
8.如权利要求3所述的制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于， 所述第一有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种混合溶剂； 所述第二有机溶剂为甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯中的一种或几种混合溶剂； 所述第三有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种，优选甲醇； 所述第一析晶溶剂为丙酮、甲醇、乙腈、异丙醚中的一种或几种混合溶剂，优选异丙醚；所述异丙醚与5- 二氟甲氧基-2- {[ (3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-IH-苯并咪唑的摩尔比为1-15:1 ； 所述第二析晶溶剂为石油醚、正己烷、异丙醚、乙醚中的一种或几种混合溶剂，优选异丙醚，所述异丙醚与5- 二氟甲氧基-2- {[ (3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-IH-苯并咪唑的摩尔比为1-15:1。
9.如权利要求I所述的制备左旋泮托拉唑钠的方法，其特征在于，包括如下步骤 1)5-二氟甲氧基-2-{[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-IH-苯并咪唑与二氯甲烷、水、D-(-)_酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯，升温至45-55°C，搅拌反应I小时； 2)冷却至10-20°C，加入N，N-二异丙基乙基胺，搅拌，滴加70%过氧化氢异丙苯氧化剂，滴加完毕后，0-15°C反应2小时； 3)将第2)步获得的反应产物加入12%的氨水萃取4次，合并水层； 4)在水层中加入二氯甲烷，冷却，加酸调节pH至6.0-8. 0，萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有明显固体析出，_10-5°C静置，析出大量固体，得左旋泮托拉唑粗品； 5)将4)步左旋泮托拉唑粗品溶解于IOOml异丙醚中，回流溶解，降温至0°C搅拌析晶，过滤，得左旋泮托拉唑精制品； 6)将5)步左旋泮托拉唑精制品溶解于甲醇，按氢氧化钠与左旋泮托拉唑为O.8-1. 2的摩尔比加入氢氧化钠，室温搅拌2小时，减压浓缩至干，加异丙醚搅拌分散I小时，过滤，30-50°C下真空干燥，得左旋泮托拉唑钠。
全文摘要
本发明涉及改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法，制备左旋泮托拉唑的主要步骤包括1)5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑与第一有机溶剂、水、手性络合试剂和手性金属络合物在高温下进行络合反应；2)缚酸剂、氧化剂在低温下进行的氧化反应；3)粗品分离步骤，即5-29%氨水萃取、第二有机溶剂萃取、减压浓缩得到左旋泮托拉唑粗品。本发明的有益效果在于，本发明中，左旋泮托拉唑成盐前后产物均仅经过一次重结晶，光学纯度能达到99.5%以上，收率能达到70%以上，该制备方法简单、节约成本、产率高，反应条件温和，是一条理想的工业化生产左旋泮托拉唑钠的路线。
文档编号C07D401/12GK102863426SQ20121035575
公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月21日 优先权日2012年9月21日
发明者李剑峰, 庞振坤 申请人:湖南赛隆药业有限公司