专利名称：：S-泮托拉唑及盐的新制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体的说涉及一种s-泮托拉唑及盐的新制备方法。
背景技术：
：泮托拉唑(pantoprazole)美国FDA于2000年2月2日批准上市的质子泵抑制剂，用于治疗食道反流等。其化学名为5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑，由于在分子中亚砜基团的硫原子是一个手性中心，因而存在一对光学对映异构体。与其结构类似的质子泵抑制剂还有奥美拉啤、兰索拉哞、雷贝拉啐等。上述亚砜类化合物通常采用氧化相应的硫醚化合物來制备，得到的是外消旋混合物，现有研究表明，采用S-(-)的单一光学异构体给药，疗效优于消旋体形式给药，并可降低用药剂量和副作用。制备单一光学异构体，可以采用两种方法，即消旋体拆分法和前体硫醚手性氧化法，可获得单一对映体或富含对映体形式的产物。现有技术中采用消旋体拆分法的报道分述如下德国专利DE4035455(W092/08716)首次描述了一种将[(吡啶基-甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚矾类手性质子泵抑制剂，在实施例中，给出了化合物(+)-和(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑[(+)-和(-)-或R-和S-奥美拉唑],(+)-和(-)-5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2_吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑[(+)-和(_)-或R-和S-泮托拉唑)，并提到这些单一对映体化合物可用于与胃酸分泌过多有关的消化性溃疡病的治疗。W091/12221描述了一种使用纤维素酶分离对映异构体的方法。W094/27988(对应中国专利94190335.4)，描述了借助手性助剂将外消旋体的亚砜类化合物分子中引入一手性酰基基团，使原外消旋体产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体拆分成单一对映体的方法。上述两个专利均特别提到将奥美拉唑拆分成单一对映。申请号为98124029.l的中国专利，描述了光学纯的苯并咪唑类杭消化性溃疡药物的包结拆分制备方法。申请号为00113036.6的中国专利描述了采用包结拆分法制备光学纯兰索拉唑的方法。申请号为03135164的中国专利描述了获得固体光学纯中性的S-(-)-和R-(+)-奥美拉啤的制备方法。申请号为200510049387的中国专利给出了一种奥美拉唑对映体的模拟移动床色谱分离方法。现有技术中采用前体硫醚手性氧化法的报道分述如下W096/17076和W096/17077描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或选择性还原砜类化合物，来获得单一对映体的亚矾类化合物的方法。中国专利95194956.X(W096/02535，US5948789)的描述了一种在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)存在下，选择性氧化硫醚合成亚砜类对映体的方法，尤其给出了(+)-和(_)-或R-和S-奥美拉唑、(+)-和(-)-或R-和S-兰索拉唑、(+)和(-)_或R-和S-泮托拉唑、(+)-和(_)-或R-和S-雷贝拉唑的合成方法。中国专利01808706.X(W02001/08743)的描述了在过量氧化剂和不对称诱导效应催化剂存在下反应，选择性氧化硫醚合成亚砜类对映体的方法。申请号为200380104409.8(W02004/052881)的中国专利描述了使用手性锆络合物或手性铪络合物制备S-泮托拉唑的方法。该方法是在(+)-或(_)-酒石酸衍生物和烷氧基锆(IV)或垸氧基铪(IV)存在下，选择性氧化硫醚合成S-泮托拉唑。申请号为200610023955的中国专利描述了一种使用金属钛和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，制备S-奥美拉唑的方法，该专利申请未涉及泮托拉唑。申请号为200710010273.4的中国专利描述了制备手性亚矾类化合物(-)或_S-奥美拉唑、(-)或-S-兰索拉唑、(-)或-S-泮托拉唑、(-)或-S-雷贝拉唑和(-)或-S-泰妥拉唑的一种新方法，所述方法为在手性氨基醇及其衍生物和垸氧基钛(IV)或烷氧基锆(IV)化合物存在下，选择性氧化相应的硫醚化合物得到单一对映体或对映体富集形式的手性亚砜类质子泵抑制剂。WO2007/074099,公开了一种制备S-奥美拉唑的方法，使用手性拆分试剂S-1,1，2-三苯基-1,2-乙二醇，与消旋奥美拉唑在合适的溶剂中反应，过滤生成的S-奥美拉唑与S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇的复合物沉淀，如果必要可以重结晶该复合物，再将该复合物用碱解离，除去S-1，1，2-三苯基-1,2-乙二醇后再用酸中和，过滤得到中性的S-奥美拉唑。该专利申请未涉及泮托拉唑。现有技术中，手性氧化法近些年来成为主要研究方向，但是所使用的手性试剂的制备工艺复杂、价格高昂，而且氧化后的产物对映体选择性一般只有92-99Xee，依旧含有部分R异构体，很难满足制药工业单一对映体大于99%的要求，往往还需要进行进一步的拆分纯化后才能药用。
发明内容本发明提供一种新的制备S-泮托拉唑及盐的方法，即使用新的手性拆分试剂S-l,1，2-三苯基-1，2-乙二醇来拆分泮托拉唑，具有对映体选择性高、原料利用率高、成本低、操作简单的优点。所述手性拆分试剂S-(_)1，1，2-三苯基-12，2-乙二醇，结构式如下，该拆分试齐U的制备可以参考OrganicPr印arationsandProceduresInt.23(2)，173-180(1991).本发明的采用的技术方案如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(1)将手性拆分试剂S-l，l,2-三苯基-l，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在拆分溶剂中反应，过滤生成的S-泮托拉唑和S-l,1,2-三苯基-1,2-乙二醇的复合物沉淀；(2)如果必要，可以使用重结晶的方法来纯化该复合物；(3)将该复合物用碱解离，除去S-1,1,2-三苯基-l,2-乙二醇后再用酸中和，过滤得到中性的S-泮托拉唑。(4)如果需要进一歩制备S-泮托拉唑的盐，可以将上述步骤(3)制备的S-泮托拉唑在合适的溶剂中，与相应的碱反应，得到s-泮托拉唑的盐。在上述歩骤(1)的起始原料消旋泮托拉唑，可以用价廉易得的市售消旋泮托拉唑盐(如钠盐)来制备，具体制备方法可以按照本领域技术人员公知的方法，优选但不限于如下方法将洋托拉唑钠溶于适当体积的水中，加入NaH2P04的饱和水溶液，调节pH值至6-7，然后加入适当体积的不溶于水但溶解泮托拉唑的有机溶剂萃取，分液，水相再用适当体积的同种有机溶剂萃取，合并有机相，加干燥剂如无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，真空浓縮除去有机溶剂，得到消旋泮托拉唑。上述消旋泮托拉唑制备工艺中所述"适当体积的水"，一般为5-IO倍，所述倍数为体积重量比(V/W)，即水的体积(ml)/泮托拉唑重量(g)。所述"适当体积的不溶于水但溶解泮托拉唑的有机溶剂"，包括但不限于二氯甲垸、三氯甲烷、乙酸乙酯等溶剂，优选二氯甲垸；每次萃取的用量一般为3-5倍，所述倍数为体积重量比，即有机溶剂的体积(ml)/泮托拉唑重量(g)。由于泮托拉唑在碱性环境下稳定，而在中性及酸性不稳定，温度高时更不稳定，因此上述操作一般在室温或低于室温的温度下操作，尤其是真空浓縮时的温度不得超过3(TC。上述歩骤(1)的一般性操作如下将手性拆分试剂S-1，1,2-三苯基-1，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在合适的拆分溶剂和温度中反应，反应完毕后冷却到结晶温度，结晶完毕后过滤生成的复合物沉淀，真空干燥。在上述歩骤(1)中所述"拆分溶剂"，选择的原则是能够溶解消旋泮托拉唑和手性拆分试剂S-1,1，2-三苯基-1，2-乙二醇，同时将生成的复合物沉淀下来的溶剂，可以选自Qrc』勺芳烃，c「c;的垸烃，c,-c.;的醇类，c:,-c;的酮类，c,《的垸基醚类，c7-c;的芳基醚类，d-Cg的卤代烷烃或芳烃，乙腈，或者上述溶剂的混合物，包括但不限于异丙醇、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚烷混合物、乙醇、二氯甲烷、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈等，优选乙腈；拆分溶剂用量为5-40倍，优选5-20倍，所述倍数为体积重量比，即有机溶剂的体积(ml)/泮托拉唑重量(g)。在上述歩骤(1)中所使用的手性拆分试剂S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，用量为消旋泮托拉唑的0.5-2.0倍(摩尔比)，优选为1.0-2.0倍(摩尔比)，进一步优选为1.2-1.8倍(摩尔比)，最优选为1.4-1.6倍。在上述步骤(1)中，反应时温度为略低于所用溶剂的沸点，例如，当溶剂为二氯甲烷时反应温度优选为25-3CTC，当溶剂为乙腈时反应温度优选为5CTC。反应时间一般为0.5-2小时，优选0.5-l小时，或者是手性拆分试剂全溶后再搅拌5-30分钟。然后，停止加热，冷却到室温后于0-15'C下低温析晶，优选O-5'C，析晶时间可以为4-12小时，或者放置过夜。在上述步骤(1)中，过滤生成的复合物沉淀时，可以用l-3倍(体积重量比)的有机溶剂洗涤滤饼，有机溶剂与可以是与反应溶剂相同的溶剂。上述歩骤(2)的一般性操作将复合物与重结晶溶剂混合，加热使溶解，冷却析晶，过滤得产物。在上述歩骤(2)中，所述"如果必要"，指的是如果复合物的对映体选择性小于98y。ee时，为了保证终产品的对映体选择性而进行的重结晶纯化操作。所用的重结晶溶剂，可选范围与上述歩骤(1)中反应溶剂相同，选自G-Cg的芳烃，C5-G的烷烃，d-Cs的醇类，c:「c;的酮类，c「c^的烷基醚类，c「"的芳基醚类，c,-C9的卤代垸烃或芳烃，乙腈，或者上述溶剂的混合物，包括异丙醇、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚垸混合物、乙醇、二氯甲垸、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈；溶解温度可以从室温到溶剂回流的温度，冷却析晶的温度可以从0-5'C到室温，析晶时间可以为4-12小时，或者放置过夜。重结晶后的复合物的对映体选择性大于98%ee，可高达99%ee或以上。在上述歩骤(1)或(2)的产物，一般采用真空干燥，并注意温度不超过5(TC，优选25-4(TC，以防止泮托拉唑分解。干燥时间选取产品达到基本恒重即可，过长也会导致泮托拉唑分解。上述歩骤(3)的一般性操作如下将复合物加水、适量的碱、有机溶剂，加热回流至无固体，放冷分液，有机相加等体积的水、和适量的碱，加热回流0.5-l小时，分液，合并两次分液的相，加入等体积的有机溶剂，搅拌下加入酸的水溶液，调节水相pH值至6-7，分液，有机相加干燥剂干燥，过滤除去干燥剂后，真空浓缩除去有机溶剂，得到S-泮托拉唑。在上述歩骤(3)的一般性操作中，用于解离的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，用量一般为复合物摩尔数的1.0-1.2倍，优选1.05-1.1倍；所述有机溶剂为不溶于水但溶解泮托拉唑的有机溶剂，包括甲苯、甲基异丁基酮或二氯甲垸，优选二氯甲垸；第一次解离所用的水和有机溶剂的体积为复合物的8-15倍(体积重量比)，优选10倍左右。所述酸的水溶液，包括盐酸、硫酸、磷酸的水溶液以及酸式盐的水溶液，优选NaH2P0d水溶液，进一步优选NaH2P04的饱和水溶液。操作中加入酸性水溶液来调节水相pH值至6-7，这是非常重要的歩骤，由于泮托拉唑遇酸易分解，因此使用盐酸、硫酸、磷酸酸性水溶液，优选稀溶液，并且加入速度要慢，当使用NaH2P(^的饱和水溶液，由于可以形成缓冲体系，pH值变化波动较小，因而操作更安全。同样，上述歩骤(3)的产物，一般采用真空干燥，并注意温度不超过5(TC，优选25-4(TC，以防止泮托拉唑分解。干燥时间选取产品达到基本恒重即可，过长也会导致泮托拉啤分解。在上述歩骤(4)中，如果需要进一步制备S-泮托拉唑的盐，可以将上述步骤(3)制备的S-泮托拉唑在合适的溶剂中与相应的碱反应，得到S-泮托拉唑的盐，所述成盐过程的具体操作，可以参考现有技术中己经报道的泮托拉唑的成盐工艺。上述步骤(4)的一般性操作如下将歩骤(3)制备的S-泮托拉唑、溶剂、碱混合，搅拌反应0.5-l小时，对于在溶剂中溶解度较小的盐，例如镁盐、钙盐，可以在反应完毕后直接过滤，用溶剂打浆洗涤除去未反应的泮托拉唑，过滤，真空干燥得到产物；对于在溶剂中溶解度较大的盐，例如钠盐、钾盐、有机胺盐，可以将溶剂真空浓縮除去，残余物用适当溶剂洗涤，过滤，真空干燥得到产物。上述歩骤(4)的一般性操作中，所述反应溶剂选自Cl-C4醇类，优选甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，最优选甲醇；所述碱为碱金属或碱土金属或过渡金属的氢氧化物或C1-C4醇化物，例如NaOH、KOH，CH:,ONa，C瞎，甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁等。在上述操作中，所用拆分试剂S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇可以回收，具体操作是将歩骤(1)制备复合物的析晶母液、步骤(2)复合物重结晶的析晶母液、步骤(3)复合物的解离中分液后的有机相合并，加入浓度为10%的氢氧化钠水溶液，使体系pH》14，回流30分钟，分出有机相，浓縮至干，得到回收的手性拆分试剂S-l，l，2-三苯基-l,2-乙二醇，回收率80%以上。我们经过研究发现，在整个操作流程中，步骤(1)是最关键的步骤，S-泮托拉唑与拆分试剂的复合盐的析出情况，包括收率和单一光学异构体的比例，决定了最终产物s-泮托拉唑或其盐的收率及光学纯度。在我们的研究过程中发现，参照最接近的
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文献W02007/074099所述方法，来进行歩骤(1)，可以进行泮托拉唑的拆分，但是效果存在不足，或者收率不够高，或者收率尚可但是单一光学异构体的比例即光学纯度不好，或者二者兼有，具体结果可见下述实施例l。我们推测产生这种情况原因，是因为奥美拉唑和泮托拉唑的分子结构不一样，导致消旋体与拆分试剂的反应性能和生成的复合盐的溶解性能以及成盐过程中的异构体选择性都不一样，因而使用该文献所述方法来制备s-泮托拉唑及其盐还有待改进。经过反复多次的试验，我们意外地发现，如果选择特定的拆分溶剂C,-G卤代烷烃，包括二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙垸、l-氯丁烷等，尤其是WO2007/074099中没有使用过的二氯甲垸，再结合特定的优化过的操作条件，可以得到满意的拆分效果，收率和单一光学异构体的比例综合起来很优秀，而且操作简单，成本低廉。具体来说，本发明的优选技术方案，在上述歩骤(1)采用了如下的工艺将手性拆分试剂S-1,1,2-三苯基-1，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在5-20倍(V/W)的C「C,，卤代院烃中反应，反应温度为室温到回流，反应时间一般为0.5-2小时，优选0.5-1小时，或者是手性拆分试剂全溶后再搅拌5-30分钟。反应完毕后冷却，0-5'C下结晶，析品时间为4-12小时，或者放置过夜。结晶完毕后过滤生成的S-泮托拉唑和S-1,1,2-三苯基-l，2-乙二醇的复合物沉淀，用l-3倍(V/W)的溶剂洗涤滤饼，滤饼抽干后真空干燥。干燥温度不超过5(TC，优选25-4(TC，干燥时间选取产品达到基本恒重。当拆分溶剂为二氯甲垸时，优选如下工艺将手性拆分试剂S-l,1,2-三苯基-1,2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在5-15倍(V/W)的二氯甲垸中反应，反应温度为25-40°C，反应时间一般为0.5-2小时，优选0.5-l小时。反应完毕后冷却，0-5'C下结晶，析晶时间为4-12小时，或者放置过夜。结晶完毕后过滤生成的S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1,2-乙二醇的复合物沉淀，用l-3倍(V/W)的溶剂洗涤滤饼，滤饼抽干后真空干燥。干燥温度不超过5(TC，优选25-4(TC，干燥时间选取产品达到基本恒重。由于后续的解离歩骤没有光学异构体的纯化作用，终产品的对映体选择性取决于复合物对映体选择性，因此如果要求较高的对映体选择性，可以加一步精制步骤，即上述步骤(2)。后续的歩骤(2)精制以及步骤(3)解离，可以按照现有技术进行操作，例如W02007/074099中所述方法，优选按照下述操作将复合物与重结晶溶剂混合，重结晶溶剂优选步骤(1)的反应溶剂即C,-C(i卤代烷烃，优选二氯甲垸，加热使溶解，冷却析晶，过滤得产物，真空干燥，温度不超过5(TC。溶解温度可以从室温到溶剂回流的温度，冷却析晶的温度可以从0-5'C到室温，析晶时间可以为4-12小时，或者放置过夜。重结晶后的复合物的对映体选择性大于98。/。ee，可高达99%ee或以上。歩骤(1)所得复合物或者经过歩骤(2)精制所得复合物，加水、适量的碱、有机溶剂，加热回流至无固体，放冷分液，有机相加等体积的水、和适量的碱，加热回流0.5-1小时，分液，合并两次分液的水相，加入等体积的有机溶剂，搅拌下加入酸的水溶液，调节水相pH值至6-7，分液，有机相加干燥剂干燥，过滤除去干燥剂后，真空浓縮除去有机溶剂，得到S-泮托拉唑，摩尔收率90%以上，对映体选择性大于98%ee，可高达99%ee或以上。在上述歩骤(3)的一般性操作中，用于解离的碱为氢氧化钠和氢氧化钾，用量一般为复合物摩尔数的1.0-1.2倍，优选1.05-1.1倍；所述有机溶剂为不溶于水但溶解泮托拉唑的有机溶剂，例如甲苯、甲基异丁基酮或二氯甲垸，优选二氯甲垸；第.一次解离所用的水和有机溶剂的体积为S-泮托拉唑S-1，1,2-三苯基-1，2-乙二醇复合物的8-15倍(体积重量比)，优选10倍左右。所述酸的水溶液，包括盐酸、硫酸、磷酸的水溶液以及酸式盐的水溶液，例如NaH2P(^水溶液，优选NaH2P(^的饱和水溶液。操作中加入酸性水溶液来调节水相pH值至6-7，这是非常重要的歩骤，由于泮托拉唑遇酸易分解，因此使用稀的盐酸、硫酸、磷酸酸性水溶液，并且加入速度要慢，优选NaH2P(^的饱和水溶液，这是因为可以形成缓冲体系，pH值变化波动较小，因而操作更安全。如果需要进一歩制备S-泮托拉嗖的盐，可以将上述歩骤制备的S-泮托拉唑在合适的溶剂中与相应的碱反应，得到S-泮托拉唑的盐，所述成盐过程的具体操作，可以参考现有技术中已经报道的泮托拉唑的成盐工艺。一般性操作如下将S-泮托拉唑、溶剂、碱混合，搅拌反应0.5-l小时，对于在溶剂中溶解度较小的盐，例如镁盐、钙盐，可以在反应完毕后直接过滤，用溶剂打浆洗涤除去未反应的泮托拉唑，过滤，真空干燥得到产物；对于在溶剂中溶解度较大的盐，例如钠盐、钾盐、有机胺盐，可以将溶剂真空浓縮除去，残余物用适当溶剂洗涤，过滤，真空干燥得到产物。上述操作中，所述反应溶剂选自Cl-C4醇类，优选甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，最优选甲醇；所述碱为碱金属或碱土金属或过渡金属的氢氧化物或C1-C4醇化物，例如NaOH、K0H，CH:飾，CH30K，甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁等。采用本发明的技术方案来制备S-泮托拉唑及其盐，与现有技术相比，具有下述优点1、产品对映体选择性高，一般对映体选择性大于98y。ee，可高达99。/。ee或以上。2、原料利用率高，拆分收率30%以上，也就是说原料消旋体中60%以上的S-泮托拉唑均被拆分得到。3、成本低，拆分试剂本身价廉、容易制备，而且可以回收利用。4、操作简单，对设备和人员的要求都不高，易于工业化生产。具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式，目的在于解释本发明的内容。实施例1制备S-泮托拉唑和S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇复合物参考W02007/074099所述方法，将手性拆分试剂S-1，1，2_三苯基-1，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在溶剂中反应，反应完毕后冷却到结晶温度，结晶完毕后过滤生成的S-泮托拉唑和S-1，1,2-三苯基-1,2-乙二醇的复合物沉淀，用2倍(V/W)的拆分溶剂洗涤滤饼，40。C真空干燥，具体操作条件和结果见表1.表1制备S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇复合物的操作条件和结果甲苯凍烷=84:16200ml6g(Q.015mo1)6.5g(0.0225mol)7015°C8h.lg70.6%92.5%甲苯250ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)70°C15°C8h3g73.4%91.4%甲苯150ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)15°C15°C48h.9g81.7%91.8%异丙醇伞伞100ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)冋流15°C8h甲基异丁基酮80ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)70'C15。C8h3.4g47%95.4%甲基异100ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)15。c15°C48h3.6g49.8%93.7%"香醚60ml6g(O.015mol)6.5g(0.0225mol)7015°C8h3.2g44.3%94.8%50ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)50。C158h4.2g58.2%93.40/0氯仿40ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)60。c158h4.359.6%95.2%乙醇^50ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)7015°C8h,醚100ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)15。C15°C48h3.1g42.9%94,4%注*:收率的计算方法为复合物摩尔数/(消旋泮托拉唑摩尔数/2)X100%没有析出产物溶剂用:消旋泮托拉唑拆分试剂值率收合得复物量晶间吉寸结晶温度反应温度13上述结果表明，参照文献方法可以有拆分效果，但是效果存在不足，或者收率太低，或者收率尚可伹是单一光学异构体的比例即光学纯度不好，或者二者兼有。实施例2复合物的重结晶将ee值92"/。的复合物与重结晶溶剂混合，加热使溶解，冷却析晶，过滤得产物，具体操作条件见表2。表2复合物重结晶的具体操作条件和结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注*:没有析出产物实施例3以二氯甲烷为溶剂制备S-泮托拉唑和S-1，1,2-三苯基-1,2-乙二醇复合物将手性拆分试剂S-1,1，2-三苯基-1，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在二氯甲烷中反应，反应完毕后冷却到结晶温度，结晶完毕后过滤生成的复合物沉淀，用2倍(V/W)的二氯甲垸洗涤滤饼，35'C真空干燥，具体操作条件和结果见表3.表3以二氯甲烷为溶剂制备S-泮托拉唑和S-1,1，2-三苯基-1，2-乙二醇复合物的操作条件和结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例4使用二氯甲垸进行复合物的重结晶将实施例3制备的复合物与二氯甲烷混合，加热使溶解，冷却析晶，过滤，35'C真空干燥得产物，具体操作条件见表4。表4使用二氯甲烷进行复合物重结晶的具体操作条件和结果溶剂用量复合物溶解温度结品温度结晶时间产物得量收率ee值6ml39°C5。C16h0.89g89.0%99.3%8mllg39°C5°C16h0.81g81.0%99.4%实施例5复合物的解离复合物21.5g(0.022mol)溶于200ml二氯甲垸中，加入氢氧化钠1.0g(0.025mol)溶于100ml水的溶液，回流搅拌30分钟，静置分液，有机相再加入等量上述氢氧化钠溶液萃洗，静置分液，合并两次水相，加入200ml二氯甲烷，磷酸二氢钠饱和水溶液调节pH至6-7，静置分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，溶液浓縮至干，固体40'C真空干燥，得到S-泮托拉唑8.2g，收率96%，ee值99.30/。。实施例6S-泮托拉唑钠的制备S-泮托拉唑10g(0.026mol，ee值99.20/。)，加入100ml甲醇，1.4g甲醇钠(0.026mol)，室温下搅拌3小时，溶液变的澄清透明。减压浓缩至干，加入适量乙醚打浆，过滤，固体35。C真空干燥，得到S-泮托拉唑钠10.4g，收率98%,ee值99.4。/0。实施例7拆分剂的回收将制备复合物步骤中的析晶母液、复合物重结晶步骤中的析晶母液、复合物的解离步骤中分液后的有机相合并，加入浓度为10%的氢氧化钠水溶液，使体系pH》14，回流30分钟，分出有机相，浓缩至干，得到回收的手性拆分试剂S-l，l,2-三苯基-1，2-乙二醇，回收率80%以上。实施例8使用回收的拆分剂制备S-泮托拉唑和S-l，1,2-三苯基-1，2-乙二醇复合物使用回收的拆分剂，其他操作同实施例3，具体操作条件和结果见下表5:表5使用回收的拆分剂制备S-泮托拉唑和S-l，1，2-三苯基-1,2-乙二醇复合物<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>从结果可知，使用回收的拆分剂制备S-泮托拉唑和S-l，1，2-三苯基-l，2-乙二醇复合物，效果无差别。权利要求1.一种S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征是包括如下步骤(1)将手性拆分试剂S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在拆分溶剂中反应，过滤生成的复合物沉淀；如果必要，可以使用重结晶的方法来纯化该复合物；(2)将该复合物用碱解离，除去S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇后再用酸中和，过滤得到中性的S-泮托拉唑。2.如权利要求1所述S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征是包括如下歩骤(1)将手性拆分试剂S-1,1，2-三苯基-1,2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在拆分溶剂中反应，反应完毕后冷却到结晶温度，结晶完毕后过滤生成的复合物沉淀，真空干燥；(2)如果必要，将复合物与重结品溶剂混合，加热使溶解，冷却析晶，过滤得产物；(3)将复合物加水、适量的碱、有机溶剂，加热回流至无固体，放冷分液，有机相加等体积的水、和适量的碱，加热回流0.5-l小时，分液，合并两次分液的水相，加入等体积的有机溶剂，搅拌下加入酸的水溶液，调节水相pH值至6-7，分液，有机相加干燥剂干燥，过滤除去干燥剂后，真空浓縮除去有机溶剂，得到s-泮托拉唑。3.如权利要求2所述S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征如下在歩骤(1)中所述拆分溶剂，为能够溶解消旋泮托拉唑和手性拆分试剂S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，同时将生成的复合物沉淀下来的溶剂，选自C6-C9的芳烃，C「C3的烷烃，c「c』勺醇类，c:,-c;的酮类，c,-Cs的垸基醚类，c7-(:8的芳基醚类，c「G的卣代烷烃或芳烃，乙腈，或者上述溶剂的混合物，包括异丙醇、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚烷混合物、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈；用量为5-40倍，优选5-20倍，所述倍数为体积重量比；在歩骤(1)中所使用的手性拆分试剂S-l,l,2-三苯基-l，2-乙二醇，用量为消旋泮托拉唑的0.5-2.0倍，优选为1.0-2.0倍，进一步优选为1.2-1.1.8倍，最优选为1.4-1.6倍，所述倍数为摩尔比；在歩骤(1)中，反应时温度为略低于所用溶剂的沸点；反应时间为0.5-2小时，优选0.5-l小时，或者是手性拆分试剂全溶后再搅袢5-30分钟；然后，停止加热，冷却到室温后于0-5'C下低温析晶，析晶时间可以为4-12小时，或者放置过夜；在歩骤(1)中，过滤生成的复合物沉淀时，可以用1-3倍的有机溶剂洗涤滤饼，有机溶剂与可以是与反应溶剂相同的溶剂，所述倍数为体积重量比；歩骤(1)的产物采用真空干燥，温度不超过5(TC，优选25-40。C。4.如权利要求2所述S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征如下在歩骤(2)中，所用的重结晶溶剂，可选范围与步骤(1)中反应溶剂相同，选自C-C;,的芳烃，C「Q的垸烃，C,-G的醇类，CfCe的酮类，d-Cs的烷基醚类，C「"的芳基醚类，c,-c;,的卤代垸烃或芳烃，乙腈，或者上述溶剂的混合物，包括异丙醇、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚垸混合物、乙醇、二氯甲垸、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈；溶解温度从室温到溶剂回流的温度，冷却析晶的温度从0-5"C到室温，析晶时间为4-12小时，或者放置过夜；步骤(2)的产物采用真空干燥，温度不超过50'C，优选25-40'C;5.如权利要求2所述S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征如下在步骤(3)的操作中，用于解离的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，用量为复合物摩尔数的1.0-1.2倍，优选1.05-1.1倍；所述有机溶剂为不溶于水但溶解泮托拉唑的有机溶剂，包括甲苯、甲基异丁基酮或二氯甲垸，优选二氯甲烷；第一次解离所用的水和有机溶剂的体积为复合物的8-15倍，优选10倍左右，所述倍数为体积重量比；所述酸的水溶液，包括盐酸、硫酸、磷酸的水溶液以及酸式盐的水溶液，优选NaH2P(X水溶液，进一步优选NaH2P0,的饱和水溶液；歩骤(3)的产物采用真空干燥，温度不超过50。C，优选25-4(TC。6.如权利要求l、2或3所述S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征是所述步骤(1)中的拆分溶剂为d-Ce卤代烷烃。7.如权利要求6所述S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征是在所述步骤(1)采用了如下的工艺将手性拆分试剂S-l，1,2-三苯基-1,2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在5-20倍的C,-C6卤代垸烃中反应，反应温度为室温到回流，反应时间为0.5-2小时，优选0.5-l小时，或者是手性拆分试剂全溶后再搅拌5-30分钟；反应完毕后冷却，0-5"C下结晶，析晶时间为4-12小时，或者放置过夜;结晶完毕后过滤生成的S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇的复合物沉淀，用1-3倍的溶剂洗涤滤饼，滤饼抽干后真空干燥，干燥温度不超过50'C，优选25-4(TC，所述倍数为体积重量比。8.如权利要求7所述S-泮托拉唑的及盐制备方法，其特征是所述步骤(1)中的拆分溶剂为二氯甲垸。9.如权利要求8所述S-泮托拉唑及盐的制备方法，其特征是在所述步骤(1)采用了如下的工艺将手性拆分试剂S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在5-15倍的二氯甲垸中反应，反应温度为25-40°C，反应时间为0.5-2小时，优选0.5-1小时；反应完毕后冷却，0-5"C下结晶，析晶时间为4-12小时，或者放置过夜；结晶完毕后过滤生成的S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇的复合物沉淀，用l-3倍的溶剂洗涤滤饼，滤饼抽干后真空干燥，干燥温度25-4(TC，所述倍数为体积重量比。10.如权利要求1或2所述制备S-泮托拉唑盐的方法，其特征是还包括下述歩骤(4)将S-泮托拉唑在溶剂中与相应的碱反应，得到S-泮托拉唑的盐。11.如权利要求io所述制备s-泮托拉唑盐的方法，其特征是所述S-泮托拉唑盐为S-泮托拉唑钠。全文摘要本发明公开了一种S-泮托拉唑及盐的新制备方法，采用将手性拆分试剂S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，与消旋泮托拉唑在合适的溶剂中反应，过滤生成的S-泮托拉唑·S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇复合物沉淀；将该复合物用碱解离，除去S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇后再用酸中和，过滤得到中性的S-泮托拉唑；如果需要进一步制备S-泮托拉唑的盐，可以将上述步骤(3)制备的S-泮托拉唑在合适的溶剂中，与相应的碱反应，得到S-泮托拉唑的盐。该方法收率高，产品单一异构体比例高，工艺简单，便于工业化生产。文档编号C07D401/00GK101597277SQ20081011044公开日2009年12月9日申请日期2008年6月4日优先权日2008年6月4日发明者赵志全申请人:山东新时代药业有限公司