一种稳定的s-泮托拉唑钠肠溶片的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，一种肠溶片及其制备方法，尤其是一种经过工艺 研宄、验证的S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，它直接作用于胃 壁内质子泵，抑制胃酸分泌，可治疗消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡等）及其出血、反流 性食管炎等疾病。
[0003] S-泮托拉唑钠肠溶片的原研制剂是由印度瑞迪博士实验室有限公司生产，目前在 国内尚无 S-泮托拉唑钠制剂上市，药效学研宄结果提示S-泮托拉唑钠对动物急慢性胃溃 疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的药效作用优于同剂量右旋泮托拉唑钠，与2倍剂量消 旋体作用相当；毒理学研宄结果提示左旋泮托拉唑与消旋体的毒性表现程度大体相当。因 此，与消旋体相比，左旋泮托拉唑钠药效活性更高，毒性相当，其临床治疗价值更高。
[0004] 中国专利CN103989655A公开了一种左旋泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，其中 将含有左旋泮托拉唑钠的素片进行包衣，在包衣中加入碱性保护剂，没有对泮托拉唑钠进 行碱性保护，可能会导致溶出的变异系数大的问题。
[0005] 中国专利CN103961330A公开一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，其中使用 不同种类比例的填充剂来提高S-泮托拉唑钠的稳定性，但S-泮托拉唑钠的耐酸力可能会 有所下降。
[0006] 由此可以看出，现有的S-泮托拉唑钠肠溶片的处方与制备方法存在稳定性差、溶 出的变异系数大等问题，从而限制了 S-泮托拉唑钠肠溶片的应用且含结晶水，故吸湿性较 强。
【发明内容】
[0007] 针对以上缺陷，本发明提供一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，在于解决 S-泮托拉唑钠释放度低的问题，同时也提高了该制剂的耐酸力。
[0008] 发明人为了提高S-泮托拉唑钠稳定性，添加不同种类的碱性稳定剂，偶然发现含 钙碱性磷酸盐作为碱性保护剂时，S-泮托拉唑钠肠溶片稳定性显著提高，优于使用其他盐 类的碱性碳酸或磷酸盐制备所得的S-泮托拉唑钠肠溶片，因此优选含钙碱性磷酸盐作为 喊性保护剂。
[0009] 为了提高泮托拉唑钠肠溶片释放度，将制备出的混合物与L-精氨酸混合均匀， L-精氨酸即可以作为S-泮托拉唑钠的保护剂，又可以提高S-泮托拉唑钠释放度。
[0010] 本发明的S-泮托拉唑钠肠溶片的组成配方如下：
[0011] ⑴素片：
[0012] S-泮托拉唑钠倍半水合物 1份 碱性稳定剂 0.5-2份 L-精氨酸 0.1-0.6份 填充剂 1.5份 崩解剂 1份 粘合剂 0.1份 润滑剂 0.1份
[0013] 优选为：
[0014] S-泮托拉唑钠倍半水合物 1份 碱性稳定剂 0.5-2份 L-精氨酸 0.2-0.5份 填充剂 1.5份 崩解剂 1份 粘合剂 0.1份 润滑剂 0.1份
[0015] 更优选为：
[0016] S-泮托拉唑钠倍半水合物 1份 碱性稳定剂 1份 L-精氨酸 0.3份 填充剂 1.5份 崩解剂 1份 粘合剂 0.1份 润滑剂 0.1份
[0017] ⑵隔离层
[0018] 欧巴代 17K69000 12g
[0019] 90 % 乙醇 130ml
[0020] (3)肠溶层
[0021] 欧巴代肠溶材料（尤特奇L30D-55) 80.0g 无水亚硫酸钠 O 5g 聚丙烯酸树脂L 1.5g PEG6000 2.6g 双蒸水 72ml
[0022] 所述的碱性稳定剂选自氢氧化钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙中的一种或两种，优 选自磷酸氢钙、磷酸钙，更优选为磷酸氢钙。
[0023] 所述素片配方中所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘 露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、羟丙基甲基纤维素中的一种或者两种，优选为微晶纤维素。
[0024] 所述素片配方中所述的崩解剂选自醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠、交联聚乙 烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为交联聚乙 烯吡咯烷酮。
[0025] 所述素片配方中所述的粘合剂选自3%羟丙甲纤维素的50%乙醇溶液、10%聚维 酮K30的水溶液、30%淀粉浆、10%羧甲基纤维素的水溶液的一种，优选为3%羟丙甲纤维 素的50 %乙醇溶液。
[0026] 所述素片配方中所述的润滑剂选自硬脂酸、甘油、棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬 脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠的一种，优选为硬脂酸镁。
[0027] 所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，所述隔离层的增重量优选为2-5%，肠溶层的增重 量优选为5-10%。
[0028] 本发明的S-泮托拉唑钠肠溶片的制备包括以下步骤：
[0029] ①、S-泮托拉唑钠倍半水合物80目、碱性稳定剂、填充剂、崩解剂、L-精氨酸过60 目备用；
[0030] ②、按比例称步骤① S-泮托拉唑钠倍半水合物、碱性稳定剂、填充剂、崩解剂、 L-精氨酸混合均匀，粘合剂制软材，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得S-泮托拉唑钠 素片；
[0031] ③、使用隔离层衣液、肠溶层衣液分别对素片进行包衣，得S-泮托拉唑钠肠溶片。
[0032] 其中素片、隔离层衣液、肠溶层衣液由如下步骤制的：
[0033] ( -）隔离层衣液：
[0034] 将欧巴代17K69000溶于90%乙醇中，高速分散混匀得隔离层衣液；
[0035] (二）肠溶层衣液：
[0036] 将尤特奇L30D-55、无水亚硫酸钠、PEG6000溶于双蒸水中，缓慢加入聚丙烯酸树 脂混匀得肠溶层；
[0037] (三）包衣过程为：
[0038] ①、取S-泮托拉唑钠素片，于40~50°C条件下，包隔离衣，至增重2%~5%，取 出，室温条件下晾干，备用；
[0039] ②、取上述带有包隔离衣的素片，于40~50°C条件下，包肠衣至增重5%~10%， 取出，于室温条件下晾干，即得。
[0040] 本发明的S-泮托拉唑钠肠溶片的优点在于：
[0041] ①、本发明通过将S-泮托拉唑钠与碱性辅料充分混合，通过与S-泮托拉唑钠形成 碱性环境，使S-泮托拉唑钠稳定性显著提高，并且不影响药物释放度。
[0042] ②、本发明使用L-精氨酸作为稳定剂和保护剂，L-精氨酸溶于水呈碱性，可以提 高S-泮托拉唑钠稳定性，还可以提高S-泮托拉唑钠的释放度。
[0043] ③、本发明的S-泮托拉唑钠肠溶片，经过长期试验证实，稳定性以及产品含量显 著提高，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0044] 实施例1
[0045] (1)素片：
[0046] S-泮托拉唑钠倍半水合物 22.50g 磷酸氢钙 11.25g 羧甲基淀粉钠 29g L-精氨酸 6 3g 微晶纤维素 100g 3 %羟丙甲纤维素的50%乙醇 0.6g 十二烷基硫酸钠 15g
[0047] ⑵隔离层
[0048] 欧巴代 17K69000 12g
[0049] 90 % 乙醇 130ml
[0050] (3)肠溶层
[0051] 欧巴代肠溶材料（尤特奇L30D-55) 80.0g 无水亚硫酸钠 0.5g 聚丙烯酸树脂L 1.5g PEG6000 2.6g 双蒸水 72ml
[0052] 制备工艺：
[0053] ①、S-泮托拉唑钠倍半水合物过80目、磷酸氢钙60目，混合均匀后；
[0054] ②、填充剂、崩解剂、L-精氨酸过60目筛与步骤①混合物混合，与3%羟丙甲纤维 素的50%乙醇溶液混合均匀制软材，通过高速混合制粒机制粒，45°C沸腾干燥后过16目 筛，加入硬脂酸镁压片，备用；
[0055] ③、欧巴代17K69000溶于90%乙醇中，高速分散混匀得隔离层衣液，备用；
[0056] ④、尤特奇L30D-55、无水亚硫酸钠、PEG6000溶于双蒸水中，缓慢加入聚丙烯酸树 脂混匀得肠溶层衣液，备用；
[0057] ⑤、取素片，45°C条件下，包隔离衣，至增重2-5%取出，室温条件下晾干，备用；
[0058] ⑥、取包隔离衣的素片，50°C条件下，包肠衣至增重5-10%取出，于室温条件下晾 干，即得泮托拉唑钠肠溶片。
[0059] 实施例2
[0060] S-泮托拉唑钠倍半水合物 22.50g 磷酸氢钙 22.50g L-精氨酸 6.75g 微晶纤维素 100g 交联聚乙烯吡咯烷酮 28g 3 %羟丙甲纤维素的50%乙醇 0.6g 硬脂酸镁 15g
[0061] 隔离层和肠溶层制备方法同实施例1。
[0062] 制备工艺同实施例1。
[0063] 实施例3
[0064] S-泮托拉唑钠倍半水合物 22.50g 磷酸氢钙 45 Og
[0065] 羧甲基淀粉钠 30g L-精氨酸 6.75g 微晶纤维素 100g 羟丙甲纤维素 15g 硬脂酸镁 15g
[0066] 隔离层和肠溶层制备方法同实施例1。
[0067] 制备工艺同实施例1。
[0068] 实施例4
[0069] S-泮托拉唑钠倍半水合物 22.50g 磷酸氢钙 22.50g 羧甲基淀粉钠 30g L-精氨酸 2.25g 3 %羟丙甲纤维素的50%乙醇 0 6g 羟丙甲纤维素 15g 硬脂酸镁 15g
[0070] 隔离层和肠溶层制备方法同实施例1。
[0071] 制备工艺同实施例1。
[0072] 实施例5
[0073] S-泮托拉唑钠倍半水合物 22.50g 磷酸氢钙 22.50g 羧甲基淀粉钠 30g L-精氨酸 4.50g 微晶纤维素 100g 3 %羟丙甲纤维素的50%乙醇 0 6g 硬脂酸镁 15g
[0074] 隔离层和肠溶层制备方法同实施例1。
[0075] 制备工艺同实施例1。
[0076] 实施例6 :
[0077] S-泮托拉唑钠倍半水合物 22.50g 磷酸钙 22.50g
[0078] 羧甲基淀粉钠 30g L-精氨酸 11.25g 微晶纤维素 100g 30 %淀粉浆 0.6g 硬脂酸镁 15g
[0079] 隔离层和肠溶层制备方法同实施例1。
[0080] 制备工艺同实施例1。
[0081] 实施例7:
[0082] S-泮托拉唑钠