专利名称：二聚体异黄酮类的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及基于1，2-二苯基丙烷(类异黄酮)环结构的新型二聚体分子。本发明进一步涉及该二聚体类异黄酮分子的合成、含有该分子的组合物及其作为治疗剂的用途。
背景技术：
已知天然存在的植物异黄酮对人体细胞具有范围广泛的基础生物效应，包括抗氧化以及种类繁多的酶和信号转导机制的上调和下调。人体癌细胞的有丝分裂阻滞和细胞毒性、增大毛细管可渗透性、增大细胞粘合力、增大血管平滑肌细胞对血管舒张剂的反应、和雌激素受体的兴奋，只是动物细胞对天然存在类异黄酮的生物效应的反应的少数几个实例。
作为这些生物效应的一个结果，已经确认了一系列治疗效益，包括治疗和预防绝经前症状例如经前期综合征、子宫内膜异位、子宫肌瘤、高脂血、心血管疾病、绝经症状例如骨质疏松症和老年性痴呆、酒精中毒、良性前列腺肥大、和癌症例如前列腺癌、乳腺癌和大肠癌〔见WO93/23069；WO96/10341；US5424331；JP62-106017；JP62-106016；US5516528；JP62-106016A2；JP62-106017A2；JP61-246124；WO98/50026；WO99/43335；WO00/49009；WO00/644438；WO99/48496〕。
虽然记载了700多种不同的天然存在异黄酮，但只有少数几种被确认为对包括人类在内的动物具有潜在治疗效益。这些包括黄豆苷原、染料木黄酮、7-羟基-4′-甲氧异黄酮、鸡豆黄素和glycitein。这些和所有天然存在的异黄酮都是在自然界中作为要么呈游离态要么更可能地与碳水化物片段(苷)结合的单体形式发现的。该异黄酮必须与这种片段分离开才具有生物活性。
也有人描述许多具有与天然存在植物异黄酮有关的结构的化合物具有对包括人类在内的动物有潜在治疗效益的生物学性能。这些包括属于肠道菌丛细菌发酵产生的植物异黄酮天然存在代谢物的化合物，和拥抱化合物例如equol和O-去甲基安哥拉紫檀素〔WO93/23069；WO98/08503；WO01/17986；WO00/66576〕。这一类中也包括为治疗绝经后骨质疏松症而开发的合成类异黄酮依普黄酮〔WO91/14429〕和范围广泛的合成类异黄酮类似物〔WO98/08503〕。
最近，人们已经表达出对类异黄酮二聚体形式的生物学性质的一些兴趣。有人主张有下列结构的联异黄酮的四种形式具有可用于治疗前列腺肥大的5-α-还原酶抑制活性〔JP9067362-A〕。
也已经有人描述了如以下所示的一种C-C桥联的联异黄酮二聚体，但尚未将任何生物学活性或治疗效益归因于它〔Al-Maharik等人〕。
因此，目前存在着对显示出可用来作为预防药和可用于治疗的重要药理学效应的新一代化合物的需求。
发明内容
令人惊讶的是，本发明者们已经发现一类以二聚体异黄酮化合物和衍生物为基础的新型分子。本发明的二聚体分子一般来说对两种雌激素受体都显示出强粘结亲和性，从而显示出非凡的生理学活性。
因此，按照本发明的第一方面，提供的是通式(I)或(II)的一种化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或卤素，R9是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10独立地是氢、烷基或芳基，
R11是氢、烷基、芳基、芳烷基或一种氨基酸，和R12是氢、烷基、卤烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符号“…”代表要么一个单键要么一个双键，该化合物包括其医药上可接受的盐，先泱条件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一个是氢。
按照本发明的第二方面，提供的是通过使式(III)的一种化合物与一种偶合剂反应来制备式(I)或(II)的一种化合物的工艺 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或卤素，R9是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10独立地是氢、烷基或芳基，R11是氢、烷基、芳基、芳烷基或一种氨基酸，和R12是氢、烷基、卤烷基、芳基或芳烷基，OR13是羟基、另一种离去基团或一个吸电子基团，X是O、NR4或S，且符号“…”代表要么一个单键要么一个双键，该化合物包括其医药上可接受的盐，先决条件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一个是氢。
本发明者们已经令人惊讶地发现，通式(I)和(II)的异黄酮二聚体在下列疾病和失调中一种或多种的处理、预防、改善性防护、和/或防止方面有特定效用和有效性(为方便起见，以下简称为“治疗指征”)(a)身体所有组织中癌症的所有形式(恶化前的、良性的和恶性的)。在这一方面，该化合物可以用来作为抗癌治疗的唯一形式，也可以与抗癌治疗的其它形式包括但不限于放射疗法和化学疗法组合使用；(b)与身体任何组织中异常或长期性炎性反应相联系的疾病和失调，包括但不限于类风湿性关节炎、腱壳炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、硬化胆管炎；(c)丘疹小结状皮肤损害，包括但不限于肉样瘤病、血管肉瘤、卡波济肉瘤、弥散性体血管角质瘤；(d)丘疹鳞状皮肤损害，包括但不限于牛皮癣、鲍恩病(癌前皮炎)、和赖特尔病(综合征)；(e)以皮肤退化性变化为特征的光化损害，包括但不限于光化性角化病、光敏性疾病、和起皱纹；(f)与对身体内任何组织有影响的异常血管生成相联系的疾病和失调，包括但不限于血管瘤和毛细管扩张；(g)骨髓增生性失调，包括但不限于巨成红细胞疾病、脊髓发育不良综合征、真性红细胞增多、血小板增多症和骨髓纤维变性；(h)以异常免疫反应为特征的自体免疫疾病，包括但不限于多发性硬化、l型糖尿病、全身性红斑狼疮、和胆汁性肝硬变；(i)以神经系统结构的退行性变化为特征的神经变性疾病和失调，包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、肌肉营养障碍、Lou-Gehrig病、运动神经疾病；(j)与血管壁内的退行性变化相联系的疾病和失调，包括但不限于动脉粥样硬化、粉瘤、冠状动脉疾病、中风、心肌梗塞、高血压性血管病、恶性高血压、闭塞性血栓性血管炎、纤维肌性发育不良；(k)与异常免疫反应相联系的疾病和失调，包括但不限于皮肤肌炎和硬皮瘤；(l)与眼内变性变化相联系的疾病和失调，包括但不限于白内障、黄斑变性、视网膜萎缩。
具体地说，也已经令人惊讶地发现，该异黄酮二聚体对生殖性激素例如雌激素和雄激素的产生和功能有强烈影响。因此，这些化合物可以用于治疗和预防下列一种或多种失调和疾病(a)与异常雌激素/雄激素平衡相联系的妇女病症，包括但不限于周期性乳腺痛、痤疮(粉刺)、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜异位、卵巢囊肿、经前期综合征、急性绝经症状、骨质疏松症、老年性痴呆、不育症；和(b)与异常雌激素/雄激素平衡相联系的男人病症，包括但不限于良性前列腺肥大、不育症、男子女性型乳房、脱发遗传和各种其它形式的秃发。
因此，按照本发明的第三方面，提供的是一种疾病或失调的治疗、预防或改善的方法，该方法包括对某一受治疗者给药某一治疗有效量的一种或多种式(I)和(II)化合物的步骤。
按照本发明的第四方面，提供的是一种或多种式(I)和(II)化合物用于制造疾病治疗用药剂的用途。
按照本发明的第五方面，提供的是一种或多种式(I)和(II)化合物作为抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂(SERM)的用途。
按照本发明的第六方面，提供的是一种疾病的治疗、预防或改善用药剂，该药剂包含式(I)或(II)的一种或多种化合物。
按照本发明的第七方面，提供的是一种医药组合物，包含与一种或多种医药载体和/或赋形剂配合的、式(I)和(II)的一种或多种化合物。
按照本发明的第八方面，提供的是一种含有式(I)和(II)的一种或多种化合物的饮料或食品。
在本说明书和随后的权利要求书的全文中，除非上下文另有要求，否则“包含”这个词及其变异例如“comprises”或“comprising”要理解为系指包括一个所述整体或步骤，或一群整体或步骤，但不排除任何一个其它整体或步骤，或任何一群其它整体或步骤。
具体实施例方式
本发明的二聚体分子在结构上是与单体异黄酮化合物及其衍生物有关的。这里使用的“异黄酮”这一术语是就广义而言的，以包括在一个1，2-二苯基丙烷体系上有一个从吡喃环伸出的侧链苯基基团的稠环苯并吡喃分子。因此，统称为异黄酮、异黄烯、异黄烷、异黄烷酮、异黄醇等的各类化合物，在这里通称为异黄酮、异黄酮衍生物或类异黄酮分子。
“烷基”这一术语系指直链的和支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。该烷基基团有1～10个碳原子、较好1～6个碳原子，更好是甲基、乙基、丙基或异丙基。该烷基基团可以任选地有下列基团中的一个或多个取代氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基、羟基、C1-C4烷基、甲酰氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷硫基、C3-C6环烷基或苯基。
“芳基”这一术语旨在包括苯基和萘基，而且可以任选地有下列基团中的一个或多个取代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基或卤素。
“卤素”这一术语旨在包括氟、氯、溴和碘，较好是氟和氯，更好是氟。对诸如“卤烷基”的提法包括一卤代、二卤代且可多达全卤代的烷基基团。较好的卤烷基基团是三氟甲基和五氟乙基。
本发明的化合物包括所有盐类，例如酸加成盐、阴离子型盐和两性离子型盐、尤其包括药物上可接受的盐。
“药物上可接受的盐”这一术语系指一种有机的或无机的残基，该残基携带电荷，而且可以与一种诸如作为一种盐中的一种抗衡阳离子或抗衡阴离子的医药剂配合给药。医药上可接受的阳离子是业内人士已知的，而且包括但不限于钠、钾、钙、锌和季铵。医药上可接受的阴离子是业内人士已知的，而且包括但不限于氯根、乙酸根、柠檬酸根、碳酸氢根和碳酸根。
二聚体异黄酮分子和衍生物只是最近才在文献上出现。日本专利申请No.JP9067362-A(Sankyo公司)描述了联异黄酮，是由一种单体的要么多个侧链苯基基团要么一个侧链苯基基团连接到另一种异黄酮单体的芳香族苯并吡喃环上的。该联异黄酮据认为可用来作为5-α-还原酶抑制剂。
C-C桥联的联异黄酮的合成也已经有人通过2-溴甲基异黄酮衍生物的亲核取代来描述(Al-Maharik等)。该双烷基化反应产生了通过2-甲基基团连接的桥联联异黄酮。已经确认无任何活性可归因于这些新合成的联异黄酮。
成鲜明对照的是，本发明的二聚体分子是通过该异黄酮吡喃环的4位连接到这两个芳香环中任意一个上的。即，该吡喃环的4位连接到芳香族苯并吡喃环上(式I)，或连接到侧链苯基基团上(式II)。
本发明的较好二聚体分子是用通式(Ia)和(IIa)描述的 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或卤素，
R9是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10独立地是氢、烷基或芳基，R11是氢、烷基、芳基、芳烷基或一种氨基酸，和R12是氢、烷基、卤烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符号“…”代表要么一个单键要么一个双键，该化合物包括其医药上可接受的盐，先决条件是，式(Ia)中，R5、R6、R7和R8中至少一个是氢；更好的是它们有下列取代基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9、OS(O)R9、烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、溴、氯或氟，R6是氢，R9是烷基、氟烷基或芳烷基，且X是O；还要好的是它们有下列取代基，其中R1和R6是氢，R2、R3、R5和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9、烷基、芳基或芳烷基，R4和R7独立地是羟基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基，且X是O；和最好的是它们有下列取代基，其中R1和R6是氢，R2、R3、R5和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9或甲基，R4和R7独立地是羟基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基，且X是O。
最好，式(I)和(II)的新型二聚体化合物是四乙酰氧基6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(2)6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(3)
四乙酰氧基6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(4)6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(5)6-(4-(4′，7-二甲氧基异黄烷))-4′，7-二甲氧基异黄-3-烯(6)6-(4-(4′，7-二甲氧基异黄烷))-4′，7-二甲氧基异黄烷(7)四乙酰氧基3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(8)3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(9)四乙酰氧基3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(10)3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(11)化合物2～11用以下结构式表示
无意受理论限制，但相信本发明的二聚体分子是作为芳香环之一的亲电子芳香族取代的结果而形成的。一般来说，植物系异黄酮化合物至少在该异黄酮骨架的4′-位和7位上有羟基。据认为，这些给电子基团有助于亲电子芳香族取代，并直接取代到该给电子取代基的邻位或对位上。
在本发明的一种特别好的实施方案中，当该单体用五氧化二磷脱水时，该异黄酮二乙氧基四氢黄豆苷(1)，R＝Ac，就发生偶合而生成一种二聚体分子。
(1)的环稠合苯环的亲电子取代在7-氧取代基的α位上和环连接点的β位上优先发生。据认为，该β位是更可供利用的，因为其空间障碍小于该环连接点的α位的空间障碍。据认为，该吡喃氧有助于通过该环稠合苯对亲电子芳香族取代的活化而优先于该侧链苯基基团的取代的取代选择性。
业内人士众所周知的其它合成方法也可以用于本发明的二聚体分子的合成。这样的其它适用合成方法包括两种黄酮或其衍生物的弗瑞德-克来福特烷基化偶合。典型的弗瑞德-克来福特反应条件是与氯化铝、三氟化硼或类似路易斯酸催化剂等试剂一起使用的。该偶合反应不限于弗瑞德-克来福特型条件，还可以包括其它能产生“碳正离子”种的反应条件，例如一种仲醇转化成一种膦酸酯或类似易离去基团。氧化偶合反应条件例如过氧化氢、稀高锰酸盐、五氧化二磷或其它氧化性化合物也可以用于本发明二聚体分子的合成。
用一个桥联基团连接两种单体异黄酮化合物或衍生物也导致本发明的二聚体异黄酮分子。适用的二价桥联基团包括例如-O-、-S-、-CH2-、-(C(R)H)n-、-NR-、或-C＝O。
在适用的地方，可以使用业内人士已知的化学官能团保护、脱保护、合成子及其它技术，以有助于合成本发明的化合物及其它起始原料。
较好的起始黄酮单体-二乙酰氧基四氢黄豆苷(1)R＝Ac-可以用业内已知的标准程序得到。关于(1)和相关异黄酮生产的有用合成方法，请具体地参照已出版的国际专利申请WO98/08503和WO00/49009及其中引用的参考文献(Novogen Research Pty Ltd)。
然而，本发明中使用的异黄酮单体可以从业内人士可以容易地识别的任何数目来源衍生。例如，该异黄酮可以市购，也可以从植物源提取。业内人士将能容易地识别那些可以用来衍生本发明中使用的适用异黄酮衍生物的适用植物种，然而，本发明中具体使用的植物包括鹰嘴豆属、大豆属、车轴草(三叶草)属等。更好的是，异黄酮提取物是从欧亚大陆苜蓿或地下苜蓿属得到的。
异黄酮提取物可以用业内已知的任何数目技术制备。例如，适用的异黄酮提取物可以用水/有机溶剂萃取法从天然植物源制备。要知道的是，异黄酮提取物可以从一个单一植物种的任何单一组织或者其两种或多种不同组织的组合来制备。类似地，提取物可以从一种含有来自两个或多个不同植物种的组织的非均相混合物的起始原料制备。
一般地说，在从植物材料制备异黄酮提取物的情况下，该材料可以粉碎或切断成较小的片段、部分地粉碎或切断成较小的片段、并与水和有机溶剂例如水可混溶有机溶剂接触。替而代之，该植物材料未经任何预处理就与水和有机溶剂接触。水与有机溶剂之比一般可以在1∶10～10∶1的范围内，而且可以例如包含等比例的水和溶剂、或1％～30％(v/v)有机溶剂。可以使用任何有机溶剂或此类溶剂的混合物。该有机溶剂可以较好是C2-10、更好C1-4有机溶剂(例如甲醇、氯仿、乙醇、丙醇、丙二醇、赤藓醇、丁醇、丁二醇、乙腈、乙二醇、乙酸乙酯、缩水甘油、甘油、二羟基丙酮或丙酮)。任选地，水/有机溶剂混合物可以包括一种能使异黄酮苷裂解成苷元形式的酶。该混合物可激烈搅拌，从而形成一种乳状液。该混合物的温度范围可以例如从常温到沸腾温度。暴露时间可以在1小时～若干周之间。一个方便的提取周期是在90℃24小时。该提取物可以与未溶解的植物材料分离开，和诸如通过蒸馏、旋转蒸发或其它溶剂脱除标准程序来脱除有机溶剂。所得到的、含有水溶性成分和非水溶性成分的提取物可以干燥，以给出一种含有异黄酮的提取物，后者可以用按照本发明的一种或多种医药上可接受的载体、赋形剂和/或辅助剂配制。
按照以上段落中提供的描述制作的提取物可以含有少量油，该油包括呈其苷元形式的异黄酮(本文中简称为异黄酮)。这种富含异黄酮的油可以进行HPLC处理以调整异黄酮比例，或者当它有所希望的异黄酮比例时可以诸如在二氧化硅的存在下干燥并用一种或多种载体、赋形剂和/或辅助剂配制以给出一种含有异黄酮的提取物。替而代之，所述少量油中含有的异黄酮可以通过向该油中添加一种非水溶性有机溶剂例如已烷、庚烷、辛烷、丙酮或者此类溶剂中一种或多种的混合物来进一步浓缩。一个实例是对油的溶解性高但对异黄酮的溶解性低的80％己烷/20％丙酮(w/w)。该油容易分配到有机溶剂中，而富含异黄酮的提取物则从溶液中沉降出来。所回收的提取物可以诸如在一台烘箱中于50℃～约120℃干燥、然后用一种或多种医药上可接受的载体、赋形剂和/或辅助剂配制。
其它适用方法可以参阅Chang等的文献，该文献公开了适合于各种异黄酮及其衍生物的合成的方法。
式(Ia)和(IIa)中所示二聚体异黄酮结构具有将这两种单体结构之间构象限制到一种矩形关系的固有能力。假设该矩形关系的表观较大构象刚性和将H键供体的置换限定在该二聚体的配位结合畴单体段内的固有能力导致该单体对细胞受体的正常兴奋作用的调节。在大多数情况下该调节导致生物学活性上调，而在一些情况下它导致该活性下调。即，在很大程度上可以根据从筛选此类化合物的大型知识库的经验建立的已知结构-功能关系预测的、该单体的生物学形象，是无法用该二聚体形式预测的。以从单体形式向二聚体形式的转化来调节的功能如下hER-α和hER-β的兴奋作用和拮抗作用的绝对水平以及这两种受体类型的兴奋作用/拮抗作用的相对水平；5-α-还原酶和17-β-甾族脱氢酶的抑制；抗氧化作用；癌细胞的有丝分裂停滞和程序死亡诱发；前列腺素和炎性胞质分裂素释放；血管活性；高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平。
因此，本发明者等令人惊讶地发现，本发明的二聚体分子奉献了为以上列举的一系列重要人体疾病和失调的治疗和预防而指征的一个新化合物家族。这些疾病和失调包括癌症、炎性失调、自体免疫失调、心血管失调、和与雌激素受体活化相联系的失调。
具体地说，本发明的二聚体化合物，通过其抑制癌细胞增殖和诱导程序死亡的强大能力，显示出癌症预防和治疗方面的用途，这个任何一位业内人士都会理解的术语涵盖身体中包括上皮类型、间质类型和神经类型的任何组织或所有组织的良性和恶性的异常增长。这包括但不限于癌、腺癌、肉瘤、胚细胞瘤、腺瘤、淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤和黑素瘤。
具体地说，本发明的二聚体化合物，通过其充当h-ERβ兴奋剂的强大能力，尤其能给绝经前后和绝经年龄的妇女提供雌激素支持，并预防和治疗一般认为代表甾族雌激素急性退隐的问题例如血管舒缩症状(热潮红和盗汗)和情绪症状(焦虑、抑郁、情绪波动)，一般认为代表甾族雌激素亚急性退隐的问题例如尿失禁和膀胱下垂，以及一般认为代表甾族雌激素慢性退隐的问题例如骨质稀少症和骨质疏松症、以及老年性痴呆。
具体地说，本发明的二聚体化合物，通过其充当h-ERα拮抗剂的强大能力，能预防或治疗绝经前妇女中一般视为与h-ERα受体的过度刺激相联系并导致如下症状的病症周期性乳腺痛、子宫内膜异位、子宫内膜增生、子宫肌瘤、多囊性卵巢病、和经前期综合征。
具体地说，本发明的二聚体化合物，通过其诱导血管舒张和减少血管痉挛的强大能力，显示出在治疗和预防一般认为要么有偶然地要么间接地与血管加压相联系的并涵盖但不限于高血压和偏头痛的失调方面的用途。
具体地说，本发明的二聚体化合物，通过其拮抗炎性过程和调节免疫过程的强大能力，显示出在预防和治疗一般认为与过度发炎和障碍性免疫功能相联系的失调并涵盖但不限于胃肠道炎性病症，包括炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、和硬化胆管炎、以及滑液膜炎性失调包括类风湿性关节炎方面的用途。
具体地说，本发明的二聚体化合物，通过其充当抗氧剂的强大能力，显示出在预防和治疗一般认为与导致变性变化的氧化作用相联系的病症包括诸如白内障、光化损伤、和动脉粥样硬化等病症方面的用途。
具体地说，本发明的二聚体化合物，通过其抑制雄核发育的强大能力，显示出在预防和治疗一般认为(要么偶然地要么间接地)与雄激素的异常功能相联系的病症且包括但不限于男性型秃发(脱发遗传)和前列腺腺瘤方面的用途。
按照本发明的治疗处理中所需要的式I和II的一种或多种化合物的数量将取决于许多因素，包括特定的施用、所使用特定化合物的性质、所治疗的病症、给药方式、和患者状况。式I或II的化合物可以以一种像惯常实践那样的方式和数量给药。见例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，1299(7th Edition，1985)。所利用的具体剂量将取决于所治疗的病症、治疗对象的状态、给药路线、和以上指出的其它众所周知因素。一般来说，每位患者的日剂量可以在0.1mg～2g、典型地在0.5mg～1g、较好在20mg～200mg的范围内。
本文中所述治疗指征治疗用医药组合物的生产，典型地是通过混合本发明的化合物(为方便起见，以下简称为“活性化合物”)与业内众所周知的一种或多种医药上或兽医上可接受的载体和/或赋形剂来制备的。
该载体当然必须在可与该配方中任何其它成分兼容的意义上可接受而且必须不危害受治疗者。该载体或赋形剂可以是固体的或液体的或兼而有之，而且较好是用该化合物配制成为一种单元剂量例如一种片剂，后者可以含有0.5～59wt％活性化合物、或可高达100wt％活性化合物。本发明的配方中可以掺入一种或多种活性化合物，该配方可以用任何一种众所周知的药学技术制备，该技术的基本组成为混合各成分，任选地包括一种或多种辅助成分。
本发明的配方包括适用于经口、经直肠、经眼、经颊(例如经舌下)、非经肠(例如经皮下、经肌内、经皮内、或经静脉内)和经皮给药的那些，尽管在任何给定的情况下最适用的途径将取决于所治疗病症的性质和严重性，还取决于所使用的特定活性化合物的性质。
适用于经口给药的配方可以制成分立单元，例如胶囊剂、香囊剂、锭剂、或片剂，每单元含有预定量的活性化合物；制成散剂或颗粒剂；制成水或非水液体中的溶液剂或悬浮液剂；或制成水包油型或油包水型乳状液剂。这样的配方可以用任何适用的药学方法制备，该方法包括使该活性化合物和一种适用载体(可以含有一种或多种如上所述辅助成分)缔合的步骤。一般来说，本发明配方的制备是使该活性化合物与一种液体或微细固体载体或兼而有之均匀且充分地混合，然后必要时使所得到的混合物成形以形成一种单元剂量。例如，片剂可以通过压缩或模塑一种含有该活性化合物和任选地一种或多种辅助成分的粉末或颗粒来制备。压缩的片剂可以通过在一台适用机器上压缩任选地与一种粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性剂/分散剂混合的、能自由流动的该化合物例如粉末或颗粒来制备。模塑的片剂可以通过在一台适用机器上模塑用一种惰性液体粘结剂加湿的粉末状化合物来制作。
适用于经颊(经舌下)给药的配方包括在一种通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的矫味矫臭基剂中包含该活性化合物的锭剂；以及在一种诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基剂中包含该化合物的软锭剂。
适用于非经肠给药的本发明组合物方便地包含该活性化合物的无菌水基制剂，该制剂较好是与意向受体的血液等渗的。这些制剂较好是经静脉内给药的，尽管给药也可以借助于皮下注射、肌内注射、或皮内注射进行。这样的制剂可以通过使该化合物与水或甘氨酸缓冲剂混合并使所得到的溶液灭菌和与血液等渗而方便地制备。按照本发明的可注射配方一般含有0.1％～60％(w/v)活性化合物，而且以0.1ml/分钟/kg的速率给药。
适用于经直肠给药的配方较好制成单元剂量栓剂。这些可以通过使该活性化合物与一种或多种惯常固体载体例如可可脂混合、然后使所得到的混合物成形来制备。
适用于对皮肤局部给药的配方或组合物取软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、或油剂的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、及其中两种或多种的组合。该活性化合物一般是0.1～0.5wt％、例如0.5～2wt％的浓度存在的。这样的组合物的实例包括化妆品皮肤用霜剂。
适用于经皮给药的配方可以制成分立的贴剂，从而能与受体的表皮保持紧密接触一段长时间。这样的贴剂是作为一种诸如关于所述活性化合物的0.1M～0.2M浓度的任选地缓冲的水溶液而适当地含有该活性化合物的。
适用于经皮给药的配方也可以用离子电渗疗法(见例如Panchagnula等)投递，而且典型地取该活性化合物的一种任选地缓冲的水溶液的形式。适用的配方包含柠檬酸盐或Bis/Tris缓冲剂(pH6)或乙醇/水，且含有0.1M～0.2M有效成分。
该活性化合物可以以食品的形式提供，例如添加到、混合进、涂布、组合、否则添加进一种食品中。食品这一术语是在其最可能广阔的意义上使用的，而且包括液体配方例如饮料，包括乳制品及其它食品，例如health bars、甜点等。含有本发明化合物的食品配方可以容易地按照标准实践来制备。
适用于吸入的配方可以作为一种呈溶液、悬浮液或乳状液形式的喷雾组合物投递。该吸入喷雾组合物可以进一步包含一种医药上可接受的推进剂例如二氧化碳或氧化亚氮。
本发明组合物也可以以营养强化剂形式对人给药。掺入了该有效成分的营养强化剂可以通过在一种食品的制备过程中向该食品中添加该组合物来制备。可以使用任何食品，包括但不限于肉类例如粉碎的肉类、乳化的肉类和盐水腌渍的肉类；饮料例如营养饮料、运动饮料、蛋白质强化饮料、果汁、乳品、乳替代品、和减肥饮料；奶酪例如硬奶酪、软奶酪、奶油干酪、酪农干酪；冷冻的甜点例如冰淇淋、冰奶、低脂肪冷冻甜点、和非乳品冷冻甜点；酸乳酪；汤类；布丁类；烘烤食品；色拉调味品；和浸涂类食品例如蛋黄酱、人造黄油、黄油、黄油代用品、及其它含脂肪涂布食品。该组合物是以一种选择得能给该食品的消费者投递所希望剂量的该组合物的数量添加到该食品中的。
本发明的化合物有强烈的抗氧剂活性，从而在医药和兽医用途上、在化妆品例如防止皮肤老化的皮肤霜剂上、在防晒剂上、在食品、保健饮料、香波等上得到广泛应用。
已经令人惊讶地发现，式I或II的化合物与维生素E协同相互作用，能防止脂质、蛋白质及其它生物学分子发生氧化。
因此，本发明的一个进一步方面提供了一种组合物，包含式I和II的一种或多种化合物、维生素E、和任选地一种医药上、兽医药上或化妆品上可接受的载体和/或赋形剂。
治疗方法、用途和组合物可用于对人类或动物例如陪伴和家养动物(如狗和猫)、鸟(如鸡、火鸡、鸭)、畜类动物(如牛、绵羊、猪、山羊)等给药。
本文中使用的“治疗” (或“处理”)这一术语要在其最广泛的范畴内来考虑。这个术语不一定意味着将一只动物治疗得直至完全康复。因此，“治疗”包括某一特定病症的症状或严重性的改善，或者预防要不然减少某一特定病症发展的风险。
本文中使用的“医药上可接受的载体、赋形剂、辅助剂和/或稀释剂”应当取得能包括认为可用于制备医药组合物的任何一种载体、赋形剂、辅助剂和/或稀释剂。这样的载体、赋形剂、辅助剂或稀释剂一般将是安全的、无毒的、而且无论生物学上还是其它方面都不是所不希望的。这个术语也包括对于兽医药用途以及人类医药用途均可接受的载体、赋形剂、辅助剂或稀释剂。本文中使用的“医药上可接受的载体、赋形剂、辅助剂和/或稀释剂”这个术语包括此类物质之一或不止其中一种。
以下参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例实施例1四乙酰氧基6-(3-(异黄烷-4′，7-二醇))异黄-3-烯-4′，7-二醇(2)的合成大约1∶1顺式和反式二乙酰氧基四氢黄豆苷(1)的混合物(300g)溶解于干燥二氯甲烷中，在一种氮气床下于15℃搅拌直至所有材料已经溶解。在猛烈搅拌下迅速添加五氧化二磷(500g)，反应继续4～6小时。然后，该反应混合物经由一种硅胶床过滤，该二聚体结构有比单体侧产品低的Rf。该二聚体化合物通过用乙酸乙酯的选择性重结晶进一步精制。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，d J＝7.6Hz)，6.75(1H，d，J＝1.5Hz)，6.65(1H，bss)，6.63(1H，brs)，6.60(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，6.58(1H，brs)，5.05(2H，brs)，4.38(1H，dd，J＝9,3Hz)，4.30(1H brd，J＝7Hz)，4.25(1H，dd，J＝9,6Hz)，3.38(1H，m)，2.32(3H，s)，2.30(3H，s)2.28(3H，s)，2.08(3H，brs)实施例26-(3-(异黄烷-4′，7-二醇))异黄-3-烯-4′，7-二醇(3)的合成向四乙酰氧基6-(3-(异黄烷-4′，7-二醇))异黄-3-烯-4′，7-二醇(0.2g)在绝对乙醇(2.0ml)中的悬浮液中添加咪唑(0.166g)。混合物在氮气下回流12小时。溶液在真空下浓缩，添加去离子水(10ml)使产物沉淀出来。该混合物留在电冰箱中过夜。将灰白色固体滤出、冷冻干燥，给出(0.1g，67％)游离苯酚型二聚体化合物。
1H NMR(D6-DMSO，400MHz)9.1(4H，br，OH)，7.26(2H，d，J＝7.6Hz)，7.04(2H，d，J＝7.6Hz)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，6.61(1H，s)，6.60(2H，d，J＝7.6Hz)，6.56(1H，s)，6.46(1H，d，J＝8Hz)，6.25(1H，s)，6.22(1H，brd，J＝8Hz)，6.20(1H，brs)，4.95(2H，s)，4.44(1H，d，J＝8.4Hz)，4.13(1H，dd，J＝11，3.3Hz)，4.06(1H，dd，J＝11，7.7Hz)，3.28(1H，ddd，J＝8.4，7.7，3.3Hz).
实施例3雌激素受体结合试验使用一种市售雌激素受体结合试剂盒，测定了四苯酚型二聚体(结构3)和四乙氧基二聚体(结构2)与雌激素受体α和β相互作用的能力。这种试剂盒采用一种竞争结合试验来测定试验化合物对重组体人雌激素受体α(ER-α)和β(ER-β)的相对结合亲和性。简而言之，将重组体人雌激素受体α或β添加到荧光标记的雌激素配体中，生成一种显示出高荧光偏振作用的雌激素配体/受体络合物。然后，把该络合物添加到浓度递减的竞争者试验化合物中。利用试验化合物存在下偏振作用的漂移，确定试验化合物对雌激素受体的相对亲和性。当利用制造商的说明进行试验时，我们测定置换50％结合荧光雌激素配体所需要的雌二醇浓度(EC50)对于ER-α为0.011μM，而对于ER-β为0.006μM，这与发表的数值是一致的(Bolger等，1998)。四苯酚型二聚体(结构3)显示出对雌激素受体α和β同等的结合亲和性(ER-α0.35±0.05μM；ER-β0.37±0.05μM)，然而四乙酰氧基二聚体(结构2)并没有结合任意一种受体。
实施例4抗癌活性使用一组人体肿瘤细胞系，包括神经胶质瘤(C6)、前列腺癌(PC3)、乳腺癌(MCF-7)、软组织癌(Kym-1)和肺癌(NCI-H23和NCI-H460)，评价了四苯酚二聚体(结构3)和四乙氧基二聚体(结构2)的抗癌潜力。细胞毒性试验是按照Alley等1988年的方法进行的。使各细胞系对不同浓度的试验化合物暴露某一固定时间。在试验结束时，用氢受体试剂溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)测定各该细胞群的生存性。与对照组相比抑制50％细胞生长所需要的化合物浓度(IC50)是该化合物有效性的一种指标。(即，抑制50％正常细胞增殖所需要的化合物浓度越低，就越有效。)两种二聚体都显示出对所试验的癌症类型的强烈抗癌活性(表1)。
表1两种二聚体异黄酮对肿瘤细胞系的IC50测定二聚体 MCF-7 PC3 C6 Kym-1 NCI- NCI-神经胶质瘤H460 H23结构3 18±2 13.5 17.5 3.2 14.4 13.5结构2 10±5 6NT NTNT7.3NT＝未测试本说明书中对任何一种先有技术的参照都不是且不应视为一种谢忱或以任何形式表明该先有技术构成本努力领域中常用一般知识的一部分。
业内人士将会知道，本文中所述的发明可进行除具体描述的那些外的其它变异和改良。要理解的是，本发明包括所有这样的变异和改良。本发明也包括本说明书中个体地或集体地提到或指出的所有步骤、特色、组合物和化合物，以及所述步骤或特色中任何两个或多个的任何组合和所有组合。
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权利要求
1.通式(I)或(II)的化合物 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或卤素，R9是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10独立地是氢、烷基或芳基，R11是氢、烷基、芳基、芳烷基或一种氨基酸，和R12是氢、烷基、卤烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符号“…”代表要么一个单键要么一个双键，该化合物包括其医药上可接受的盐，先决条件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一个是氢。
2.权利要求1的化合物，选自通式(Ia)和(IIa)的化合物 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或卤素，R9是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10独立地是氢、烷基或芳基，R11是氢、烷基、芳基、芳烷基或一种氨基酸，和R12是氢、烷基、卤烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符号“…”代表要么一个单键要么一个双键，该化合物包括其医药上可接受的盐，先泱条件是，式(Ia)中，R5、R6、R7和R8中至少一个是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9、OS(O)R9、烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、溴、氯或氟，R6是氢，R9是烷基、氟烷基或芳烷基，且X是O。
4.权利要求3的化合物，其中R1和R6是氢，R2、R3、R5和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9、烷基、芳基或芳烷基，R4和R7独立地是羟基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基，且X是O。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R6是氢，R2、R3、R5和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9或甲基，R4和R7独立地是羟基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基，且X是O。
6.权利要求5的化合物，选自四乙酰氧基6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(2)6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(3)四乙酰氧基6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(4)6-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(5)6-(4-(4′，7-二甲氧基异黄烷))-4′，7-二甲氧基异黄-3-烯(6)6-(4-(4′，7-二甲氧基异黄烷))-4′，7-二甲氧基异黄烷(7)四乙酰氧基3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(8)3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄-3-烯-4′，7-二醇(9)四乙酰氧基3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(10)3′-(4-(异黄烷-4′，7-二醇))-异黄烷-4′，7-二醇(11)。
7.式(I)或(II)的化合物的制备工艺，该工艺包含式(III)化合物与一种偶合剂的反应 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或卤素，R9是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10独立地是氢、烷基或芳基，R11是氢、烷基、芳基、芳烷基或一种氨基酸，和R12是氢、烷基、卤烷基、芳基或芳烷基，OR13是羟基、另一种离去基团或一个吸电子基团，X是O、NR4或S，且符号“…”代表要么一个单键要么一个双键，该化合物包括其医药上可接受的盐，先泱条件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一个是氢。
8.权利要求7的工艺，其中，式(I)或(II)的化合物如权利要求2～6中任何一项所定义的。
9.权利要求7或8的工艺，其中，该偶合剂是五氧化二磷、过氧化氢、高锰酸盐或一种路易斯酸。
10.一种疾病或失调的治疗、预防或改善的方法，该方法包括对受治疗者给药某一治疗有效量的式(I)和(II)的一种或多种化合物的步骤，其中，该疾病或失调选自下列组成的一组(a)身体所有组织中癌症的所有形式(恶化前的、良性的和恶性的)，在这一方面，该化合物可以用来作为抗癌治疗的唯一形式，或与抗癌治疗的其它形式包括但不限于放射疗法和化学疗法组合使用；(b)与身体任何组织中异常或长期性炎性反应相联系的疾病和失调，包括但不限于类风湿性关节炎、腱壳炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、硬化胆管炎；(c)丘疹小结状皮肤损害，包括但不限于肉样瘤病、血管肉瘤、卡波济肉瘤、弥散性体血管角质瘤；(d)丘疹鳞状皮肤损害，包括但不限于牛皮癣、鲍恩病(癌前皮炎)、和赖特尔病(综合征)；(e)以皮肤退化性变化为特征的光化损害，包括但不限于光化性角化病、光敏性疾病、和起皱纹；(f)与对身体内任何组织有影响的异常血管生成相联系的疾病和失调，包括但不限于血管瘤和毛细管扩张；(g)骨髓增生性失调，包括但不限于巨成红细胞疾病、脊髓发育不良综合征、真性红细胞增多、血小板增多症和骨髓纤维变性；(h)以异常免疫反应为特征的自体免疫疾病，包括但不限于多发性硬化、l型糖尿病、全身性红斑狼疮、和胆汁性肝硬变；(i)以神经系统结构的退行性变化为特征的神经变性疾病和失调，包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、肌肉营养障碍、Lou-Gehrig病、运动神经疾病；(j)与血管壁内的退行性变化相联系的疾病和失调，包括但不限于动脉粥样硬化、粉瘤、冠状动脉疾病、中风、心肌梗塞、高血压性血管病、恶性高血压、闭塞性血栓性血管炎、纤维肌性发育不良；(k)与异常免疫反应相联系的疾病和失调，包括但不限于皮肤肌炎和硬皮瘤；(l)与眼内变性变化相联系的疾病和失调，包括但不限于白内障、黄斑变性、视网膜萎缩。
11.权利要求10的方法，其中，该失调或疾病选自(i)与异常雌激素/雄激素平衡相联系的妇女病症，包括但不限于周期性乳腺痛、痤疮(粉剌)、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜异位、卵巢囊肿、经前期综合征、急性绝经症状、骨质疏松症、老年性痴呆、不育症；和(ii)与异常雌激素/雄激素平衡相联系的男人病症，包括但不限于良性前列腺肥大、不育症、男子女性型乳房、脱发遗传和各种其它形式的秃发。
12.式(I)和(II)的一种或多种化合物的用途，用于制造一种失调或疾病治疗用药剂。
13.式(I)和(II)的一种或多种化合物的用途，作为一种抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂(SERM)。
14.一种疾病或失调的治疗、预防或改善用药剂，该药剂包含式(I)或(II)的一种或多种化合物。
15.一种医药组合物，包含与一种或多种药物载体和/或赋形剂配合的、式(I)和(II)的一种或多种化合物。
16.一种饮料或食品，含有式(I)和(II)的一种或多种化合物。
17.一种组合物，包含式(I)和(II)的一种或多种化合物、维生素E、和任选地一种医药上、兽医药上或化妆品上可接受的载体和/或赋形剂。
全文摘要
通式(I)或(II)的一种化合物，式中，X是O、NR
文档编号A61P25/16GK1505618SQ02809019
公开日2004年6月16日 申请日期2002年3月8日 优先权日2001年3月8日
发明者A·希顿, G·E·凯利, N·库马, A 希顿, 凯利 申请人:诺沃根研究股份有限公司