0°C，0. 5小时内分批次 加入5-二氟甲氧基-2-巯基-IH-苯并咪唑10. 75g，反应2小时。在45°C下滴加滤液A，于 50°C保温反应6小时。缓慢降温至15°C，于15°C保温析晶4小时，抽滤，固体用纯化水15ml 淋洗，抽干，于45°C鼓风干燥10小时得粗品IV。
[0094] 室温下将10. 12gg粗品加入至25ml异丙醇中，加热至65°C，搅拌保温1小时至 全溶，转移至烧杯，置冷库中，缓慢降温至5°C，于5°C静置析晶5小时，离心分离，母液减 压浓缩体积的2/3后，至5°C，析晶5小时，离心分离，抽干，得到中间体II (5-二氟甲氧 基-2-[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫基-IH-苯并咪唑）。45°C鼓风干燥7小时。
[0095] 3)室温下向反应器中加入异丙醇50ml、5-二氟甲氧基-2-[ (3, 4-二甲氧基-2吡 啶基）甲基]硫基-IH苯并咪唑10.0 lg，搅拌，加入NaOH水溶液（178g/150g)，充分溶解， 降温至-3°C。_3°C下80分钟内滴加次氯酸钠溶液12. 13g，-5°C保温搅拌25min。加入氯 仿55ml，充分搅拌，静置、分层，分出水层，水层用氯仿（30ml+20ml+20ml)萃取，合并氯仿 层，用无水硫酸钠干燥4小时。抽滤，用氯仿30ml洗硫酸钠。合并氯仿层，减压浓缩至干。 浓缩物加入丙酮50ml，加热至50°C，保温搅拌30分钟至完全溶解，加入药用炭10g，加热至 55°C，保持25min，趁热过滤，用丙酮80ml洗涤滤炭，合并所有滤液，减压浓缩至干。加入乙 酸乙酯40ml，丙酮20ml，纯化水I. 5ml，加热至55°C，保温30min，降温至15°C，搅拌析晶3 小时，抽滤，乙酸乙酯60ml洗饼，抽干，得泮托拉唑钠粗品。
[0096] 4)乙酸乙酯40ml，丙酮20ml，纯化水I. 5g加入反应器，搅拌，室温下加入泮托拉唑 钠粗品10. 02g，加热至55°C，保温30min，降温至15°C，保温析晶6小时，抽滤，用乙酸乙酯 60ml淋洗，抽干。50°C鼓风干燥得到泮托拉唑钠精品9. 15g。
[0097] 对比例2泮托柃晔钠药物组合物的制各
[0098] 按照CN 102085190 A中所述的方法制备泮托拉唑钠药物组合物。
[0099] 处方
[0100] 泮托拉唑钠化合物（以泮托拉唑计）4g 甘露醇 4g 注射用水 加至120ml 制成 100支
[0101] 制备过程：
[0102] 称取处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，加入配液总量80%的注射用水（15°C )中，搅 拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至10.8,加入配液总量的0. 10% (g/ml)药用活性炭，搅拌吸附0.5小时，经脱炭及 两次0. 22 μm除菌过滤，灌装，半压塞，冷冻干燥。预冻阶段：将搁板温度降至-50°C，迅速 放入制品，待制品温度达_35 C后，继续保温4小时，保持箱内真空度为IOpa ;保持箱内真 空度为6pa，以0. 25°C /min的升温速度将搁板温度缓慢升至-3°C，保温待制品冰晶完全消 失后，继续保温4小时；以0. 35°C /分钟的升温速度将搁板温度缓慢升至18°C，保温0. 5小 时，再以〇. 7°C /min的升温速度升温，待制品温度达37°C后，继续保温4小时。加塞、乳盖。
[0103] 试骀例1吸湿件考察
[0104] 本发明人对本发明实施例1、实施例2、实施例3和对比例1所制备泮托拉唑钠化 合物吸湿性进行了研宄。考察条件为相对湿度75% (RH)与相对湿度92. 5 % (RH)，温度为 40 °C，考察指标为泮托拉唑钠化合物中的含水量。
[0105] 含水量检测结果：
[0106]
[0107] 结果：本发明制备的泮托拉唑钠化合物本身含水量低且吸湿性明显低于现有技术 制备的泮托拉唑钠化合物。说明本发明所述的泮托拉唑钠化合物稳定性良好，适合药物制 剂的制造及长期储存。
[0108] 试验例2纯度检测
[0109] 本发明人对本发明实施例1、实施例2、实施例3和对比例1所制备泮托拉唑钠化 合物进行了纯度检测。
[0110] 纯度检测结果：
[0111]
[0113] 结果：本发明制备的泮托拉唑钠化合物纯度明显高于现有技术制备的泮托拉唑钠 化合物。
[0114] 试骀例3影晌闵素考察
[0115] 本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备泮托拉唑钠化合物进行了影响因素 考察。考察条件为高温（60°C ±2°C )、光照（4500Lx±500Lx)，高湿（92. 5%，RH)，考察指 标为含量和有关物质。
[0116] 影响因素考察结果：
[0117]
[0118] 结果：本发明制备的泮托拉唑钠化合物在高温（60 °C ±2 °C )、光照 (4500Lx±500Lx)，高湿（92. 5%，RH)条件下含量和有关物质基本无变化，对比例中泮托拉 唑钠化合物含量和有关物质均出现一定程度的变化，说明本发明中的泮托拉唑钠化合物稳 定性好。
[0119] 试骀例4加谏试骀考察
[0120] 本发明人对本发明实施例4、实施例5、实施例6和对比例2所制备泮托拉唑钠药 物组合物进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40°C ±2°C、相对湿度75% ±5%。放 置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、碱度、含量及有关物质。
[0121] 加速试验考察结果：
[0122]
[0124] 结果：实施例与对比例产品在上述试验条件下放置6个月，本发明实施例4~6样 品含量和有关物质及其他各项指标均未出现明显变化，质量稳定。对比例2样品含量和pH 明显下降，有关物质明显升高，质量差。
[0125] 本发明的泮托拉唑钠药物组合物处方简单，工艺合理，可满足大生产的需求。经各 项指标检验和加速试验考察表明稳定性好，质量可靠。
【主权项】
1. 一种泮托拉唑钠化合物的制备方法，其特征在于化合物的结构式为：所述的泮托拉唑钠化合物采用以下方法制备而成： 1) 将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑溶于有机溶剂1中，搅拌溶解后，于室温 条件下依次缓慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3, 4-二甲氧基吡啶盐酸盐，反应，减压蒸除 有机溶剂1，残余物用有机溶剂2萃取，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂2,用 二氯乙烷和甲基叔丁基醚混合溶剂重结晶，于30°C真空干燥得中间体1 ; 2) 将中间体1搅拌溶解于有机溶剂1中，升温加入氧化剂和水，反应，减压蒸除有机溶 剂1，用有机溶剂2萃取残余物，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂2,粗品用二 氯乙烷和甲基叔丁基醚混合溶剂重结晶，于30°C真空干燥得中间体2 ; 3) 将中间体2缓慢加入过氧化氢水溶液中搅拌溶解，反应，过滤，滤液真空干燥，干燥 物用有机溶剂2溶解，反应，过滤，滤饼于30°C真空干燥得泮托拉唑钠粗品； 4) 将泮托拉唑钠粗品溶于水，用氢氧化钠调节pH值至5~7,搅拌，过滤，用水洗涤，向 固体中加入有机溶剂1溶解，用D101大孔树脂吸附，用有机溶剂2洗脱，洗脱液于30°C真空 干燥得泮托拉唑钠。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于有机溶剂1和有机溶剂2选自丙酮、乙酸 乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚或DMF中的一种。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚体积 比为2~4:1。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、硼酸钠、叔 丁基过氧化氢、二乙酰丙酮氧化钒或硫酸氢钾中的一种。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无 水硫酸钠或活性氧化铝中的一种。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1反应条件为30~40°C反应1. 5~ 2小时。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2反应条件为45°C反应1~2小时。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3反应条件为18~25°C反应2~ 3小时。9. 一种泮托拉唑钠药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1~8任 意一项所述的制备方法制得的泮托拉唑钠化合物。10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于按重量份数计包括以下重量份的组 分：泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）40~80份、金属离子络合剂0. 05~0. 1份和pH调节剂 适量，pH值为10~12。
【专利摘要】本发明公开了一种泮托拉唑钠化合物的制备方法，所述泮托拉唑钠化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而成。本化合物为泮托拉唑钠无水物，具有纯度高、吸湿性低、杂质含量低、稳定性好的特点。同时，本发明还公开了一种泮托拉唑钠药物组合物，所述药物组合物包括以下重量份的组分：泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)40～80份、金属离子络合剂0.05～0.1份和pH调节剂适量。
【IPC分类】A61K31/4439, C07D401/12, A61P1/04
【公开号】CN104910136
【申请号】CN201510341164
【发明人】陶灵刚
【申请人】海南灵康制药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月18日