一种泊马度胺及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，尤其涉及一种泊马度胺及其中间体的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 泊马度胺（pomalidomide)是美国Celgene制药公司开发的新型免疫调节剂，商品 名为Pomalyst。2013年2月8日，美国食品和药品监督管理局（FDA)批准该药用于复发性 及难治性多发性骨髓瘤和骨髓纤维化疾病的治疗，目前处于II期临床研究。本品与前两代 药物（沙利度胺、来那度胺）相比，具有更高的抗肿瘤坏死因子活性和更好的耐受性。本品 还可以透过血脑屏障，可用于中枢神经系统肿瘤和骨髓外系疾病的治疗。II期临床研究还 表明，pomalidomide对来那度胺耐受的患者有很好的疗效，其化学结构如下所示：
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[0004] 随着泊马度胺市场占有率的不断增加，其市场需求增加，促使更多的医药企业不 断改进现有生产工艺，降低成本，获取更大的经济效益。目前现有生产工艺的主要合成路线 如下：
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[0006] 现有的生产工艺的步骤（2)脱除保护基时使用酸性物质如盐酸等，会产生大量难 于处理的废酸，造成环境污染。而中国文献--沸水促进的N-Boc保护基脱除反应和联萘 酚骨架的手性磷酸的合成及应用研究(王嘉，南开大学硕士毕业论文，2011年5月）公开了 采用沸水对对不同底物N-Boc保护基进行脱除反应，该文献表明，不同的反应底物用于沸 水N-Boc保护基脱除时反应的选择性、收率。反应时间等都存在着较大的区别。当我们采 用泊马度胺的中间体（II)进行反应时，取Immol底物在20ml沸水中反应12h后转化率仅 为 75%。
[0007] 基于泊马度胺的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便、成本较低、可控 性强的适合工业化生产泊马度胺的方法势在必行。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术的不足，本发明拟解决提供一种成本低、收率高、适于工业化生产的 泊马度胺（VI)及其中间体的制备方法，改进工艺，采用沸水对N-Boc保护基进行脱除反应， 提高了反应的转化率，降低了污染的排放。
[0009] 本发明提供了一种泊马度胺的制备方法，包括以下四步反应，
[0010] (I) N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I)与Ν，Ν' -羰基二咪唑（⑶I)和三乙胺反应得 到3-N-叔丁氧撰基氨基-2, 6-二氧代哌陡（II);
[0011] (2)将步骤（1)得到的化合物（II)在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨 基-2, 6-二氧代哌啶（III);
[0012] (3)将步骤（2)得到化合物（III)与3-硝基邻苯二甲酸酐（IV)反应得到3-硝 基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺（V)
[0013] (4)将步骤（3)得到的化合物（V)进行还原反应即可得到最终产物泊马度胺（VI);
[0014] 合成路线如下，
[0015]
[0016] 其特征是，所述步骤（2)，在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为 0. 30-0. 35 :1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5°C，化合物（II)与水的 重量比为1:50-500。
[0017] 所述步骤（2)，优选化合物（II)与水的重量比为1:100-200。
[0018] 所述步骤（1)，优选原料的摩尔比配比为化合物（II):⑶I :三乙胺=1:1~ 1. I: I. 1~1. 2,反应在有机溶剂中加热进行，反应温度为50-70°C。所述反应溶剂优选四氢 呋喃。
[0019] 所述步骤（4)，优选采用铁粉/氯化铵进行还原反应，铁粉和氯化铵的摩尔比为 60-80:1，化合物（V)与氯化铵的摩尔比为15-25:1。反应在有机溶剂与水的混合溶液中进 行，反应温度为80-100°C。所述有机溶剂选自甲醇和/或乙醇。
[0020] 本发明还提供一种泊马度胺中间体化合物（III)的制备方法，以化合物（II)为原 料在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2, 6-二氧代哌啶（III)，其特征是在 作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为0. 30-0. 35 :1，反应温度为反应体系 在常压下的沸点至该沸点以下5°C，化合物（II)与水的重量比为1:50-500。优选化合物 (II)与水的重量比为1:100-200。
[0021] 本发明提供的泊马度胺（VI)及其中间体化合物（III)的制备方法，改进了其步骤 (2)中N-Boc保护基脱除反应的方法，意外的发现了采用氯化钠水溶液作为代替纯水作为 反应溶剂时，可以显著的提高反应的速度和收率，使得N-boc在沸水中脱保护反应能够适 用于该步反应，避免了使用盐酸等高污染高腐蚀的原料，减少了环境污染。同时步骤（3)以 铁粉/氯化铵体系代替高压氢化，大大降低了反应的危险性及操作成本，更加适于工业化 生产。
【具体实施方式】：
[0022] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，反应路线如下：
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[0024] 实施例1 :3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代呃啶（II)的合成
[0025] 向反应瓶中先加入四氢呋喃（4. 0L)作为溶剂，然后依次加入N-叔丁氧羰 基-L-谷氨酰胺（I) 0.5kg (2. Omol )，Ν，Ν'-羰基二咪唑 0.35kg (2. lmol)，4-DMAPlg 和三 乙胺243g (2.4mol)，不断搅拌使其溶解于四氢呋喃溶剂中。搅拌下加热回流15h，过滤。 即可得到白色固体3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代哌啶（II)0. 42kg，收率为91 %，熔点 mp为212~214°C。其反应方程式如下：
[0026]
[0027] 实施知 Z : 安^空-Z，ο- 一羊UTjWIiC Ull; tfr日、
[0028] 向反应瓶中先加入蒸馏水4L、1. 4kg氯化钠搅拌溶解，然后加入3-N-叔丁氧羰基 氨基-2, 6-二氧代哌啶（II)0. 42kg，然后在下加热至回流4h。经过浓缩后得黄色固体3-氨 基-2, 6-二氧代哌啶（III) 231g，目标产物（III)的收率为98%，可直接用于下步反应。其 反应方程式如下：
[0029]
[0030] 对比例2,作为实施例2的对比实验，向反应瓶中先加入蒸馏水4L、然后加入 3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代哌啶（II)0. 42kg，然后在下加热至回流12h。检测目标 产物（III)的收率为75%
[0031] 实施例3 :3_硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）_邻苯二甲酰亚胺（V)的合成
[0032] 将3-氨基-2,6_二氧代哌啶（111)23(^(1.8111〇1)和3-硝基邻苯二甲酸酐 (IV)346g(1.8mol)依次溶于乙腈2L和醋酸0.5L中。搅拌下加热回流15h。然后降温、过 滤，即可得到灰白色固体3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺（V)(431g， 80% )，mp282~284°C。其合成路线如下：
[0033]
[0034] 实施例4 :泊马度胺（VI)的合成
[0035] 将氯化铵（100g，0. 078mol)缓慢加入搅拌均匀的水（0. 5L)和乙醇2. 5L溶液中， 然后缓慢加入铁粉（800g，5. 6mol)，持续搅拌加热到90°C，30min内将3-硝基-N- (2, 6-二 氧代-3-哌陡基）-邻苯二甲酰亚胺（V)431g (I. 4mol)加入体系中，回流搅拌Ih,浓缩，然 后用甲醇溶液（3L)进行萃取，离心，倾倒出含有化合物（VI)的甲醇溶液，再次浓缩、结晶， 即可得到最终化合物泊马度胺（VI) 338g，收率88%，纯度大于99%。
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【主权项】
1. 一种泊马度胺的制备方法，包括以下四步反应： (1) N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I)与N，N'-羰基二咪唑（⑶I)和三乙胺反应得到 3-N_叔丁氧撰基氨基-2, 6-二氧代哌陡（II); (2) 将步骤（1)得到的化合物（II)在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨 基-2, 6-二氧代哌啶（III); (3) 将步骤（2)得到化合物（III)与3-硝基邻苯二甲酸酐（IV)反应得到3-硝 基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺（V); (4) 将步骤（3)得到的化合物（V)进行还原反应即可得到最终产物泊马度胺（VI); 合成路线如下，其特征在于，所述步骤（2)，在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为 0. 30-0. 35 :1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5°C，化合物（II)与水的 重量比为1:50-500。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)，优选化合物（II)与水 的重量比为1:100-200。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1 )，优选原料的摩尔比配 比为化合物（II):⑶I:三乙胺=1:1~1. 1:1. 1~1. 2,反应在有机溶剂中加热进行，反应温 度为 50-70°C。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂优选四氢呋喃。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4)，优选采用铁粉/氯 化铵进行还原反应，铁粉和氯化铵的摩尔比为60-80:1，化合物（V)与氯化铵的摩尔比为 15-25:1。反应在有机溶剂与水的混合溶液中进行，反应温度为80-100°C。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇和/或乙醇。7. -种化合物（III)的制备方法，以化合物（II)为原料在水作为溶剂条件下进行脱保 护反应得到3-氨基-2, 6-二氧代哌啶（III)，其特征是在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化 钠与水的重量比为〇. 30-0. 35 :1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5°C， 化合物（II)与水的重量比为1:50-500。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，优选化合物（II)与水的重量比为1:100-200。
【专利摘要】一种泊马度胺及其中间体的制备方法，包括以下四步反应：（1）N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I）与N,N'-羰基二咪唑（CDI）和三乙胺反应得到3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）；（2）将步骤（1）得到的化合物（II）在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）；（3）将步骤（2）得到化合物（III）与3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）反应得到3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V）；（4）将步骤（3）得到的化合物（V）进行还原反应即可得到最终产物泊马度胺（VI）。
【IPC分类】C07D401/04, C07D211/88
【公开号】CN104910132
【申请号】CN201410092633
【发明人】王志, 葛祥才
【申请人】天津永生生物技术有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年3月14日