一锅法制备泊马度胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种一锅法制备泊马度胺（化合物Ⅰ）的方法。该方法在酸性溶剂中以式（Ⅱ）所示的3-硝基邻苯二甲酸为原料，与乙酸酐反应制备式（Ⅲ）所示的3-硝基邻苯二甲酸酐，然后与式（Ⅳ）所示的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在碱的作用下进行缩合反应，最后用铁粉还原，一锅法制备泊马度胺（化合物Ⅰ），该方法高效、高收率、低成本、且安全环保。
【专利说明】一锅法制备泊马度胺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及泊马度胺的制备方法【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 泊马度胺（Pomalidomide)，化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基）异吲 哚-1,3-二酮，由美国赛尔基因（Celgene)公司开发，2013年2月8日获FDA批准上市，2013 年8月9日获EM批准在英国和爱尔兰上市。泊马度胺+低剂量地塞米松用于治疗多发性 骨髓瘤。泊马度胺作为一种新型的免疫调节剂，在复发的多发性骨髓瘤治疗中显示了巨大 的活性，具有巨大的潜力。
[0003] 目前文献报道的制备泊马度胺(化合物I)的方法主要有以下几种： 路线一（EP 0925294; EP 0984955; US 5635517; TO 9803502; TO 9854170):
【权利要求】
1. 一锅法制备式（I)所示泊马度胺的方法，其特征在于，在酸性溶剂中，以式（II)所示 的3-硝基邻苯二甲酸为原料，与乙酸酐反应制备式(III)所示的3-硝基邻苯二甲酸酐，然后 与式(IV)所示的3-氨基哌啶-2, 6-二酮盐酸盐在碱的作用下进行缩合反应，最后用铁粉还 原，一锅法制备泊马度胺(化合物I)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物（II)与乙酸酐的摩尔配比为 1 :1. 0?3. 0,优选为 1 :1. 0?1. 5。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物（II)与化合物（IV)的摩尔配 比为 1 :1. 0?3. 0,优选为 1 :1. (Tl. 5。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酸性溶剂选自甲酸、乙酸或丙酸，优 选为乙酸。
5. 根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式（II)与乙酸酐的缩 合反应温度为80-120°C，优选为105-120°C，反应时间为3-24小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(III)与式（IV)缩合反应温度为 80-120°C，优选为105-120°C，反应时间为3-8小时。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱可选自乙酸钠、三乙胺或吡 啶，优选为乙酸钠。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还原反应温度为65-120°C，优选 80-110°C;反应时间为4-10小时。
【文档编号】C07D401/04GK104402863SQ201410818657
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月25日 优先权日:2014年12月25日
【发明者】杜焕达, 杨俊 , 胡畏, 王万青, 刘艳华 申请人:杭州新博思生物医药有限公司