一种阿法替尼的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿法替尼的制备方法，以4-氟苯腈为原料，经过硝化，还原，酰基化，硝化，还原得到中间体3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-6-氨基苯腈(Ⅸ)；中间体(Ⅸ)和乙酸甲脒关环生成4-氨基-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(Ⅹ)；中间体(Ⅹ)和3-氯-4-氟苯硼酸发生Chan-Lam反应生成阿法替尼(I)。本发明以廉价易得的4-氟苯腈(Ⅱ)为起始原料；制备的中间体(Ⅹ)的方法尚无报道；本发明的方法制备阿法替尼(I)，尚无文献报道。
【专利说明】_种阿法替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于原料药制备【技术领域】，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，其属于表 皮生长因子受体（EGFR)和人表皮受体（HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于 表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及 晚期乳腺癌、肠癌的治疗。2013年7月在美国以Gilotrif为商品名获得批准，2013年9月 在欧盟获得批准上市。
[0003] 勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第W00250043A1号和第W003094921A2号报 道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉为 起始原料，在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应， 生成4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉； 然后经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物；该化合物（VI)与溴代巴豆酸酰氯发生 酰胺化反应得到相应中间体，该中间体经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼（I)。
[0004] 中国专利，CN103242303A，CN103288808A 和 CN103254182A 分别通过不同途径制 备4-氯-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- [ (S)-(四氢呋 喃-3-基）氧基]喹唑啉然后与4-氟-3-氯苯胺进行偶联反应，生成阿法替尼。但目前的 方法制备的阿法替尼成本高。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种以廉价、易得的4-氟苯腈为起始 原料的阿法替尼的制备方法。
[0006] 本发明的技术方案概述如下：
[0007] -种阿法替尼的制备方法，包括如下步骤：
[0008] (1) 3-硝基-4-氟苯腈（III)的制备：将4-氟苯腈（II)和硝酸钾，在溶剂浓硫酸 中，在0°C进行硝化反应得到3-硝基-4-氟苯腈（III);
[0009] (2)3-硝基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧基]苯腈（IV)的制备：将式（III) 化合物与（S)-四氢呋喃-3-醇在叔丁醇钾的催化下，反应得到3-硝基-4-[⑶-(四氢呋 喃-3-基）氧基]苯腈（IV);所述叔丁醇钾与3-硝基-4-氟苯腈（III)和（S)-四氢呋 喃-3-醇的摩尔比为1. 5:1 :1 ;
[0010] (3)3-氨基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧基]苯腈（V)的制备：将摩尔比为 3:1的铁粉和式（IV )化合物在盐酸乙醇溶液中，还原反应得到3-氨基-4-[ (S)-(四氢呋 喃-3-基）氧基]苯腈（V );所述盐酸乙醇溶液是体积比为1:8的4M盐酸和无水乙醇混 合得到的溶液；
[0011] (4)3-[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢呋 喃-3-基）氧基]苯腈（W)的制备：将式（V )化合物和4-(N，N-二甲基氨基）-2-丁烯 酰氯（VI)在三乙胺催化下，偶联得到3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基] 氨基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧基]苯腈（W);
[0012] (5) 3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢 呋喃-3-基）氧基]-6-硝基苯腈（W)的制备：将式（W)化合物加浓硝酸，反应得 3-[4-(N, N-二甲基氨基）-1-氧代-2-丁稀-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧 基]-6_硝基苯臆（VH );
[0013] (6)3-[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢呋 喃-3-基）氧基]-6-氨基苯腈（IX )的制备：将式（VDI)化合物在铁粉、盐酸乙醇溶液作 用下反应生成3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-4- [ (S)-(四氢呋 喃-3-基）氧基]-6-氨基苯腈（IX );
[0014] (7)4-氨基-6-{[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨 基}-7-[(S)_(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉（X )的制备：将乙酸甲脒和式（IX )化合 物在乙二醇单甲醚中进行环化反应得到4-氨基-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁 烯-1-基]氨基}-7_[(S)-(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉（X );
[0015] (8)通过Chan-Lam反应制备阿法替尼（I):将摩尔比为1. 0: (1. 5?2. 0) : 2. 0:3. 0 的式（X )化合物，3-氯-4-氟苯硼酸，乙酸铜和三乙胺在氧气和3A分子筛的存在下在二 氯甲烷中反应得到阿法替尼（I);
[0016] 合成路线如下：
[0017]
【权利要求】
1. 一种阿法替尼的制备方法，其特征是包括如下步骤： (1) 3-硝基-4-氟苯腈（III)的制备：将4-氟苯腈（II)和硝酸钾，在溶剂浓硫酸中， 在0°C进行硝化反应得到3-硝基_4_氟苯腈（III); (2) 3-硝基_4_ [ (S)-(四氢呋喃_3_基）氧基]苯腈（IV)的制备：将式（III)化合物与 (S)-四氢呋喃-3-醇在叔丁醇钾的催化下，反应得到3-硝基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基） 氧基]苯臆（IV); (3) 3-氨基-4-[ (S)-(四氢呋喃-3-基）氧基]苯腈（V)的制备：将铁粉和式（IV) 化合物在盐酸乙醇溶液中，还原反应得到3-氨基-4-[ (S)-(四氢呋喃-3-基）氧基]苯腈 (V)； (4) 3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢呋 喃-3-基）氧基]苯腈（VE)的制备：将式（V)化合物和4-(N，N-二甲基氨基）-2_ 丁烯 酰氯（VI)在三乙胺催化下，偶联得到3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基] 氨基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧基]苯腈（VE); (5) 3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢呋 喃-3-基）氧基]-6-硝基苯腈（W)的制备：将式（VE)化合物加浓硝酸，反应得 3-[4-(N，N-二甲基氨基）-1_氧代-2-丁稀-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧 基] -6_硝基苯臆（VID); (6) 3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-4-[⑶-(四氢呋 喃-3-基）氧基]-6-氨基苯腈（IX)的制备：将式（W)化合物在铁粉、盐酸乙醇溶液作 用下反应生成3- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-4- [ (S)-(四氢呋 喃-3-基）氧基]-6-氨基苯腈（IX); (7) 4-氨基-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- [ (S)-(四 氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉（X)的制备：将乙酸甲脒和式（IX)化合物在乙二醇单甲 醚中进行环化反应得到4-氨基-6-{[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨 基}-7-[⑶-(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉（X); (8) 通过Chan-Lam反应制备阿法替尼⑴：将式（X)化合物，3-氯-4-氟苯硼酸，乙 酸铜和三乙胺在氧气和3A分子筛的存在下在二氯甲烷中反应得到阿法替尼（I); 合成路线如下：
【文档编号】C07D405/12GK104478863SQ201410816752
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月23日 优先权日:2014年12月23日
【发明者】张秀菊 申请人:康伯莱（天津）药物研发有限责任公司