在肾损伤的受试者中用泊马度胺治疗癌症的制作方法
【专利说明】
[0001] 1.相关申请的引用
[0002] 本申请要求2012年11月5日提交的美国临时申请序列号61/722, 722和2013年 2月13日提交的美国临时申请序列号61/764, 466的优先权；通过引用每一篇公开的内容 全文并入本文。 2.
技术领域
[0003] 本文提供了在肾损伤受试者中治疗、预防、或控制疾病（例如癌症）的一种或多种 症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。本文还提供了在肾损伤受试者中治疗、预防、或 控制疾病（例如癌症）的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度 胺和地塞米松。 3.
【背景技术】
[0004] 3. 1癌症病理学
[0005] 癌症的主要特征在于来自于给定正常组织中的异常细胞数量的增加，这些异常细 胞对邻近组织的侵袭，或恶性细胞向局部淋巴结或远端部位的淋巴或血源传播（转移）。 临床资料和分子生物学研宄表明，癌症是一个多步骤过程，它起始于微小的癌前变化，并 且会在特定条件下发展为瘤形成。肿瘤性病变可无性系地发展并具有增加的侵袭性、生 长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。Roitt等 人，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993) 〇
[0006] 存在多种不同的癌症，其在医学文献中有详细的描述。实例包括肺癌、结肠癌、直 肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着整体人群老龄化，新型癌症产生，以及易感人群 (例如感染AIDS或过度暴露于阳光的人）增加，癌症的发病率持续攀升。因此，非常需要可 以用于治疗癌症患者的新方法和组合物。
[0007] 许多类型的癌症与新血管的形成（一种被称为血管生成的过程）有关。已阐明 了肿瘤诱导血管生成中所涉及的几种机制。这些机制中最直接的是由肿瘤细胞分泌具有 血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子 ( &，1346?)、血管生成素、血管内皮生长因子（￥￡6?)、和1即-€[。或者，肿瘤细胞可以通过 产生蛋白酶并随后分解用于储存某些细胞因子（例如，b-FGF)的胞外基质来释放血管生成 肽。还可通过炎性细胞（尤其是巨噬细胞）的募集及其随后释放血管生成细胞因子（例如， TNF-a、b-FGF)间接诱导血管生成。
[0008] 淋巴瘤是指起源于淋巴系统的癌症。淋巴瘤的特征在于，淋巴细胞-B淋巴细胞和 T淋巴细胞（即B细胞和T细胞）的恶性赘生物。淋巴瘤通常开始于淋巴结或器官中淋巴 组织集中的地方，包括但不限于胃或肠。在一些情况下，淋巴瘤可以涉及骨髓和血液。淋巴 瘤可以从一个部位扩展到身体的其他部分。
[0009] 例如，在美国专利第7, 468, 363号中描述了多种形式的淋巴瘤的治疗，通过引用 将其全文公开的内容合并入本文。这些淋巴瘤包括，但不限于，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金 淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、激活的B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL)、 套细胞淋巴瘤（MCL)、滤泡中心型淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤 (lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation)、中度分化淋巴细胞性淋巴 瘤（intermediate lymphocytic lymphoma) (ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤（PDL)、 中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤（DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤（PTCL)、皮肤T-细 胞淋巴瘤和套区淋巴瘤和低级别滤泡性淋巴瘤。
[0010] 非霍奇金淋巴瘤（NHL)是美国男性和女性中第五常见的癌症，在2007年估计新发 病 63190 例，死亡 18660 例。Jemal 等人，CA Cancer J. Clin. 2007 ;57(1):43-66。发生 NHL 的可能性随年龄增加，并且在过去十年中，NHL在老年人中的发病率稳步上升，从而导致对 美国人口老龄化趋势的担忧。同上，Clarke等，Cancer 2002 ;94(7):2015-2023〇
[0011] 弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL)约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。尽管使用常规 化疗治愈了一些DLBCL患者，但其余患者均死于该疾病。抗癌药导致淋巴细胞快速并且持 续减少，这可能是通过在成熟T和B细胞中直接诱导凋亡所造成的。Stahnke等人，Blood 2001;98:3066-3073。绝对淋巴细胞计数（ALC)已表明是滤泡性非霍奇金淋巴瘤中的预后 因素，并且近期的结果表明在诊断时ALC是弥漫性大B-细胞淋巴瘤的重要预后因素。Kim 等人，Journal of Clinical Oncology, 2007 ;25:18S〇
[0012] 白血病是指血液形成组织的恶性赘生物。例如，在美国专利第7, 393, 862号中描 述了多种形式的白血病，通过引用将其全文公开的内容合并入本文。尽管据报道病毒在动 物中造成了几种形式的白血病，但是人中白血病的原因很大程度上仍是未知的。The Merck Manual, 944-952(第17版，1999)。通常在单个细胞中通过两步或更多步以及随后的增殖和 克隆扩增发生了向恶性肿瘤的转化。在一些白血病中，已鉴别特定染色体易位具有稳定的 白血病细胞形态和特定的临床特征（例如，慢性粒细胞性白血病中9和22的易位，以及急 性早幼粒细胞白血病中15和17的易位）。急性白血病主要是未分化细胞群体，而慢性白血 病是更成熟的细胞形式。
[0013] 急性白血病分为成淋巴母细胞型（ALL)和非淋巴母细胞型（ANLL)。The Merck Manual，946-949(第17版，1999)。还可以根据法国-美国-英国（FAB)分类通过它们的 形态学或细胞化学形态或根据它们的类型和分化程度将它们再分类。特异性B细胞和T细 胞以及骨髓-抗原单克隆抗体的使用对于分类来说是最有用的。ALL主要是儿童疾病，其 通过实验室检查和骨髓检查确诊。ANLL (也称为急性髓细胞白血病或急性成髓细胞白血病 (AML))在所有年龄发生并且是成年人中最常见的急性白血病；它是通常与辐射作为致病 因素有关的形式。
[0014] 慢性白血病被描述为是淋巴细胞的（CLL)或髓细胞的（CML)。The Merck Manual, 949-952(第17版，1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中出现成熟淋巴 细胞。CLL的标志是持续性的，绝对数量的淋巴细胞（>5000/ y L)以及骨髓中淋巴细胞的增 加。大部分CLL患者还具有B细胞特性的淋巴细胞的无性扩增。CLL是中年或老年疾病。 在CML中，特征在于血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化阶段的粒细胞占优势。在诊断 的具有症状的患者中，白细胞（WBC)总计数通常为约200, 000/ y L，但可以达到1，000, 000/ UL。由于费城染色体的存在，CML是相对容易诊断的。
[0015] 除了急性和慢性分类外，还根据导致这种病症的细胞将赘生物分为前体或周围赘 生物。参见，例如，美国专利申请公开号2008/0051379,通过引用将其全文公开的内容合并 入本文。前体赘生物包括ALL和淋巴母细胞性淋巴瘤并且在它们分化为T细胞或B细胞前 在淋巴细胞中发生。周围赘生物是在已分化为T细胞或B细胞的淋巴细胞中发生的那些。 这些周围赘生物包括，但不限于B细胞CLL、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区 淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和伯基特淋巴 瘤。在95%以上的CLL病例中，无性扩增属于B细胞系。参见Cancer:Principles&Practice of Oncology (第3版）（1989)(第1843-1847页）。在不到5 %的CLL病例中，肿瘤细胞具 有T细胞表型。尽管有这些分类，然而，正常造血作用的病理损伤是所有白血病的标志。 [0016] 多发性骨髓瘤（MM)是骨髓中的浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫 功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折，贫血，感染及其他并 发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，尽管造成多发性骨髓瘤的准确原因仍是 未知的。多发性骨髓瘤导致血液，尿液和器官中的高蛋白水平，包括，但不限于单克隆蛋白 (M-蛋白）和其他免疫球蛋白（抗体），白蛋白和0-2-微球蛋白。M-蛋白也被称为副蛋 白，它是骨髓瘤浆细胞所产生的特别异常的蛋白并且可以在几乎所有多发性骨髓瘤患者的 血液和尿液中找到。
[0017] 包括骨痛在内的骨骼症状是临床上最显著的多发性骨髓瘤症状。恶性浆细胞释 放破骨细胞刺激因子（包括IL-1、IL-6和TNF)，其导致钙从骨中析出，从而导致溶骨病 变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，它可以防止细胞凋亡或 骨髓瘤细胞死亡。在诊断时，50 %的患者具有放射可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性 骨髓瘤的其他常见临床症状包括多神经病，贫血，高粘血症，感染和肾功能不全。对于多 发性骨髓瘤患者来说，肾损伤是常见的合并症，发生在超过40%的多发性骨髓瘤患者中。 Eleftherakis-Papapiakovou 等人，Leuk Lymphoma 2011,52:2299-2303。
[0018] 实体瘤是异常组织块，它可以含有但通常不含囊肿或液体区域。实体瘤可以是良 性的（非癌症）或恶性的（癌症）。不同类型的实体瘤根据形成它们的细胞类型来命名。 实体瘤类型的实例包括，但不限于恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非 小细胞肺癌（NSCLC)和未知的原发性癌。
[0019] 已经明确确定了癌症和改变的细胞代谢之间的联系。Cairns等人，Nature Rev. 2011 ;11:85-95。了解肿瘤细胞代谢及其相关遗传变化可以导致鉴别改进的癌症治疗 方法。同上。例如，已经通过提高的葡萄糖代谢将肿瘤细胞存活和增殖与PIK3途径相关联， 藉此肿瘤抑制基因如PTEN中的突变激活肿瘤细胞代谢。同上。AKT1(也称为PKB)通过与 PFKFB3、ENTTO5、mTOR和TSC2(也称为马铃薯球蛋白）之间的多种相互作用来刺激与肿瘤 细胞生长有关的葡萄糖代谢。同上。
[0020] 转录因子HIFl和HIF2主要负责细胞对于通常与肿瘤有关的低氧条件的反应。同 上。一旦激活，HIFl促进肿瘤细胞进行糖酵解的能力。同上。因此，HIFl的抑制可以减缓 或逆转肿瘤细胞代谢。HIFl的激活已与PI3K、肿瘤抑制蛋白质如VHL、琥珀酸脱氢酶（SDH) 和延胡索酸水化酶相关联。同上。致癌转录因子MYC也已与肿瘤细胞代谢，特别是糖酵解 相关联。同上。MYC还通过谷氨酰胺代谢途径促进细胞增殖。同上。
[0021] AMP-激活的蛋白激酶（AMPK)起代谢检查点的作用，为了增殖肿瘤细胞必须克服 该代谢检查点，同上。已鉴别了抑制肿瘤细胞中AMPK信号传导的几种突变。Shackelford 等人，Nature Rev. Cancer 2009;9:563-575。已将STKll鉴别为与AMPK作用有关的肿瘤 抑制基因。
[0022] 转录因子p53是一种肿瘤抑制剂，其在细胞代谢调控中也具有重要作用。同上。月中 瘤细胞中P53的丧失可以是肿瘤细胞代谢中向糖酵解途径改变的重要原因。同上。OCTl转 录因子，化疗的另一个可能目标，可以在调节肿瘤细胞代谢中与P53配合。同上。
[0023] 丙酮酸激酶M2 (PKM2)促进细胞代谢改变，这通过支持细胞增殖给癌细胞赋予了 代谢优势。同上。例如，已发现表达PKM2超过PKMl的肺癌细胞具有这种优势。同上。在 临床上，已在多种癌症类型中将PKM2鉴别为过表达。同上。因此，PKM2可以是肿瘤早期检 测的有用的生物标志物。
[0024] 已将异柠檬酸脱氢酶IDHl和IDH2中的突变与肿瘤发生相关联，特别是在恶性胶 质瘤和急性髓细胞白血病中。Mardis 等人，N. Engl. J. Med. 2009 ;361:1058-1066 ;Parsons 等人，Science 2008;321:1807-1812。
[0025] 3. 2治疗癌症的方法
[0026]目前的癌症治疗可包括外科手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗，以根除 患者体内的肿瘤性细胞。Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein 和 Federman，编 著，Chapter 12, Section IV。近来，癌症治疗还可以包括生物疗法或免疫疗法。所有这些 疗法都可能对患者有显著的缺陷。例如，可能由于患者的健康状况或患者无法接受而无法 进行外科手术。此外，手术可能无法完全去除肿瘤性组织。放射疗法仅在肿瘤性组织比正 常组织对放射具有更高的敏感度时才有效。放射疗法还常常会引发严重的副作用。激素疗 法极少作为单独的试剂使用。尽管激素疗法可能有效，它通常在其他疗法已除去大部分癌 症细胞后用于预防或延迟癌症的复发。某些生物疗法及其他疗法数量有限且可能产生如皮 瘆或肿胀、流感样症状、包括发烧、寒战和疲劳、消化道问题或过敏反应等副作用。
[0027] 关于化学疗法，有多种化学治疗剂可用于治疗癌症。许多癌症化疗剂通过直接或 间接抑制脱氧核苷酸三磷酸前体的生物合成抑制DNA合成，以防止DNA复制和伴随的细胞 分裂而产生作用° Gilman 等人，Goodman and Gilman' s:The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)。
[0028] 尽管存在多种化学治疗剂，化学疗法具有许多缺陷。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman, eds.，ch. 12, sect. 10, 1998。几乎所有的化学治疗剂都有毒 性，且化学疗法会引起明显的，通常是危险的副作用，包括重度恶心，骨髓抑制以及免疫抑 制。此外，即使施用化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞对化学治疗剂具有耐药性或产生耐药 性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具有耐药性的细胞通常被证明对其他药 物也有耐药性，即使这些治疗剂与在特定治疗中使用的药物以不同的机制产生作用。这种 现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症证明对于标准的化疗治疗方案具有难治性。
[0029] 对于许多抗肿瘤药物和它们的代谢物来说，肾是主要的排泄器官。参 见，例如，de Jonger 等人，Semin.Oncol. 2006,33,68-73 ;Stevens 等人，N. Engl. J. Med. 2006, 354, 2473-2483。因此，肾功能受损降低药物消除的速度，可能无意中延长了暴 露于抗肿瘤药物的持续时间，并可能随后增加这些抗肿瘤药物的毒性。同上。有几个因素 可能加强肾功能不全，并促进抗肿瘤药物的肾毒性，包括年龄超过60岁、高血压、糖尿病、 心血管疾病、和肾病家族史。同上。多发性骨髓瘤患者还具有来自于高黏血症的肾前尿毒 症的风险。同上。
[0030] 肾损伤对于药物的药代动力学和药效动力学的效果是复杂的。肾衰竭不仅仅 改变药物的肾脏消除，还改变通常由肝脏代谢的药物的非肾沉积。参见，例如，Sun等 人，Pharmacol. Ther. 2006, 109, 1-11。肾衰竭还会损伤肝脏对药物的摄取。同上。
[0031] 因此，对于用于治疗和控制癌症，特别是对于标准治疗，例如外科手术，放射疗法， 化学疗法和激素疗法具有难治性的癌症，同时减少或避免传统疗法伴随的毒性和/或副作 用的安全有效的方法存在需求。 4.
【发明内容】
[0032] 本文提供了在肾损伤受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状的方法， 包括向受试者施用泊马度胺。
[0033] 在一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制癌症 的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
[0034] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制血 液癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
[0035] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多 发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
[0036] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复 发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
[0037] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多 发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中所述受试者已用 尽（exhausted)来那度胺和硼替佐米治疗。
[0038] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复 发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中 所述受试者已用尽来那度胺和硼替佐米（bortezomib)治疗。
[0039] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多 发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中所述受试者之前 接受国至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗（例如，来那度胺和硼替佐米）。
[0040] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多 发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中所述患者之前接 受过至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗（例如，来那度胺和硼替佐米）。
[0041] 本文还提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症 状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和地塞米松。
[0042] 在一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制癌症 的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和地塞米松。
[0043] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制血 液癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和地塞米松。[0044] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多 发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和地塞米 松。
[0045] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复 发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊 马度胺和地塞米松。
[0046] 在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多 发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和地塞米 松；其中所述患者已用尽来那度胺和硼替佐米治疗。
[0047] 在另一种实施方式中，本文提供了在