物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球、或其组合提供所 希望的释放模式。本文包括适用于口服施用的单次单位剂型，包括，但不限于适合于控释的 片剂、胶囊剂、软胶囊剂、和胶囊片剂。
[0198] 所有的控释药物产品都具有一个共同的目标，即相对于其非控制性的对应方案来 说改善药物治疗。理想地，在医疗中使用优化设计的控释制备物的特征在于使用最小量的 药品在最短的时间内治愈或控制状况。控释制剂的优点包括药物活性延长，剂量频率降低， 以及患者配合度提高。此外，可以使用控释制剂影响作用开始的时间或其他特性，例如血药 浓度，并可以影响副（例如不利的）作用的发生。
[0199] 大部分控释制剂被设计为最初释放一定量的药物（活性成分），迅速产生所希望 的治疗效果，并逐渐地和持续地释放其他量的药物，以在延长的时间中保持该水平的治疗 或预防效果。为了在体内保持药物的该恒定量，药物必须以能代替被代谢的和从身体排泄 的药物量的速度从剂型释放。可以由不同条件刺激活性成分的控释，包括，但不限于PH、温 度、酶、水、或其他生理条件或化合物。
[0200] 5. 4. 3肠胃外剂型
[0201] 肠胃外剂型可以通过不同方式给患者施用，包括但不限于，皮下、静脉内（包括推 注）、肌肉内、和动脉内。因为它们的施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，肠胃外剂型 优选是无菌的，或者能够在给患者施用之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括，但不限于，准备 注射用溶液、准备溶解或悬于用于注射的药学可接受的媒介物中的干产品、准备注射用混 悬液、和乳液。
[0202] -些可用于提供本文提供的肠胃外剂型的媒介物包括，但不限于：注射用水USP ; 含水媒介物例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射 液、乳酸林格注射液；水溶性媒介物例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和无水媒 介物例如，但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙醋、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸 苯甲酯。
[0203] 增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解性的化合物也可以包含在本文提供 的肠胃外剂型中。参见，例如，美国专利号5134127,通过引用将其全文公开的内容合并入本 文。
[0204] 5. 4. 4局部和粘膜剂型
[0205] 本文提供的局部和粘膜剂型包括，但不限于，喷雾剂、气溶胶、溶液、乳液、混悬液、 滴眼液或其他眼用制剂，或其他本领域技术人员已知的形式。参见，例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990); 和 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第 4 版，Lea&Febiger, Philadelph ia(1985)。适用于治疗口腔中的粘膜组织的剂型可以配制成漱口水或口服凝胶。
[0206] 可用于提供本文包括的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂（例如载体和稀释剂）和 其他物质取决于给定的药物组合物或剂型将要应用的特定组织。考虑到这一事实，在特定 的实施方式中，赋形剂包括，但不限于、水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1、3_二醇、肉 豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、和它们的混合物，以形成溶液、乳液或凝胶，其是无 毒的并且是药学可接受的。还可以向药物组合物和剂型加入保湿剂或湿润剂，如果需要的 话。这些成分的其他实例可以，例如在Remington' s Pharmaceutical Sciences,第16版 和第 18 版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)中找到。
[0207] 还可以调节药物组合物或剂型的pH以提高一种或多种活性成分的递送。类似地， 可以调节溶剂载体的极性，其离子强度，或渗透压以提高递送。还可以向药物组合物和剂型 加入化合物例如硬脂酸盐，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以提高 递送。从这个意义上来说，硬脂酸盐可以作为制剂的脂类媒介物，作为乳化剂或表面活性 剂，以及作为增加递送或增加渗透的试剂。可以使用活性成分的不同的盐，水合物或溶剂化 物进一步调节得到的组合物的性质。
[0208] 5. 4. 5 试剂盒
[0209] 本文还提供了试剂盒，其中当执业医师使用该试剂盒时，可以简化适当量的活性 成分向受试者的施用。在特定的实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的组 合方案中的泊马度胺和地塞米松的剂型。在特定的实施方式中，本文提供的活性成分不在 同一时间，并且不通过相同的施用方式给患者施用。
[0210] 在特定的实施方式中，该试剂盒包括容器，所述容器包含本文提供的组合方案中 的泊马度胺和地塞米松的剂型，其置于一个或多个容器中。
[0211] 本文提供的试剂盒可以进一步包括用于施用活性成分的装置。这种装置的实例包 括，但不限于，注射器、无针注射滴液袋、贴片、和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用 于活性成分施用的避孕套。
[0212] 本文提供的试剂盒可以进一步包括药学可接受的媒介物，所述媒介物可用于施用 一种或多种活性成分。例如，如果活性成分以固体形式提供，其必须被重建以用于肠胃外 施用，试剂盒可以包括合适媒介物的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适合于肠 胃外施用的不含颗粒物的无菌溶液。药学可接受的媒介物的实例包括，但不限于：含水媒 介物，包括，但不限于，注射用水USP、氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯 化钠注射液、乳酸林格注射液；水溶性媒介物例如，但不限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇； 和无水媒介物例如，但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙 酯、和苯甲酸苯甲酯。
[0213] 6实施例
[0214] 通过下述非限制性的实施例将进一步理解本文公开内容。
[0215] 6.1 1/2期临床研宄
[0216] 进行多中心1/2期临床研宄以评价具有复发性和难治性多发性骨髓瘤（RRMM)的 患者的肾功能对于用泊马度胺（POM)与低剂量地塞米松（LoDEX)的组合对它们的治疗的影 响。接受过多2种在先治疗的患有RRMM的合格患者随机进行POM+L〇DEX(POM，在28天周期 的第1-21天4mg/天；LoDEX，40mg/周）任一种的治疗。在过程中，根据研宄者的酌处权，单 独接受POM的患者可以接受POM+L〇DEX。基于由Cockcroft-Gault公式计算的基线肌酐清除 率（CrCl)，患者被回顾性地分为三组：CrCl>60mL/min ;CrCl 45-60mL/min ;和 CrCl〈45mL/ min。治疗诱发的不良事件（TEAE)定义为在用研宄药物第一次治疗后以及在治疗结束后30 天内发生或恶化的任何AE。所有患者接受81-lOOmg/天的阿司匹林，或另一种形式的血栓 预防。
[0217] 总共113位患者接受POM+L〇DEX ;这些患者的平均年龄是64岁（范围从34到88)。 在先治疗次数的中位数是5 (范围从2到13)。大多数患者是男性（62/113, 54. 9% )，并且 具有 0 (32/113, 28. 3%)或 1(68/113, 60. 2%)的 ECOG状态评分。70 位患者的 CrCl>60mL/ min，14位患者的CrCl为45-60mL/min，26位患者的CrCl〈45mL/min。只有5位患者的 CrCl彡30mL/min。POM的平均每日剂量（4mg)和相对剂量强度在三个肾组之间是类似的。 各肾组中至第一次POM剂量减少的时间的中位数分别是49. 5天，71. 0天，和32. 5天；在 CrCl>60mL/min，CrCl 为 45-60mL/min，和 CrCl〈45mL/min 的患者中，治疗持续时间是 5. 5 个月，5.0个月，和3. 4个月。在彡10%的患者中发生的3/4级TEAE在表1中给出。在 40%的CrCl>60mL/min的患者中，在21 %的CrCl为45-65mL/min的患者中，以及在54%的 CrCl〈45mL/min的患者中观察到3/4级嗜中性粒细胞减少。对于CrCl>60mL/min，CrCl为 45-6011117111111，和〇(：1〈4511117111111的患者，分别在19%，21%，35%，和20%，14%，和15%中 观察到3/4级贫血和血小板减少。频繁观察到的非血液的3/4级AE包括肺炎和疲劳，其 对于 CrCl>60mL/min，CrCl 为 45-60mL/min，和 CrCl〈45mL/min 的患者，分别在 24%，21%， 19%，和14%，29%，8%的患者中观察到。
[0218] 观察到在每一个28天周期的第1-21天给予4mg/天的P0M，并与LoDEX组合时，所 观察到的不良事件通常是相当的，不论基线肾功能如何。
[0219]表1
[0222] 6. 2 1期临床研宄
[0223] 进行1期多中心，非盲，剂量递增研宄，以确定在具有复发性/难治性多发性骨髓 瘤（RRMM)和肾损伤的患者中，POM与低-DEX组合的药代动力学和耐受性。2期设计之后进 行临床试验。1期的A和B组将RRMM患者（多1次在先治疗）分别评价为轻微的或没有肾 损伤的，对于其疾病来说视为肾功能正常的（肌酐清除率CrCl彡60mL/min ;按设计n = 8) 或者具有严重肾损伤（CrCl〈30mL/min ;按设计n = 14)且不需要透析的。A组中的患者用 4mg POM治疗，而B组在28天周期的第1-21天接受2或4mg的P0M，接着是标准的3+3剂量 递增设计。两组都在第1，8,15和22天接受40mg的DEX (对于年龄>75岁的患者为20mg)。 患者不允许参加超过一个组。继续治疗直至疾病恶化或者有不可接受的毒性。2期采用具 有严重肾损伤且需要透析的患者（按设计n = 14)。
[0224] 两位患者参加A组，1位患者参加B组。A组的患者年龄是65和69岁，分别进行 过1次和2次在先治疗。B组的患者年龄是64岁，进彳丁过2次在先治疗。A组两位患者的 CrCl分别是68和77mL/min，B组的患者是18mL/min。B组的患者完成了三个周期，没有剂 量限制性毒性。
[0225] 提供上述实施例是给本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用要求保护的 实施方式的完整公开和说明，并非是要限制本文公开内容的范围。对于本领域技术人员来 说显而易见的修改在下述权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物，专利，和专利 申请通过引用的方式合并入本文，如同明确且单独指出通过引用将这些出版物，专利或专 利申请的每一个合并入本文。
[0226] 6. 3在复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM)中泊马度胺+低剂量地塞米松 (POM+LoDEX)对高剂量地塞米松（HiDEX):具有中度肾损伤（RI)的患者的分析
[0227] 患者必须是在来那度胺（LEN)和硼替佐米（BORT)治疗的每一个（单独或组合）进 行了彡2个连续周期后失败，并且对于之前最后一次LEN和BORT治疗来说是难治的（在LEN 和BORT治疗期间或在60天内疾病恶化[PD])。排除肌酐清除率（CrCl) <45mL/min的患者。 以2:1的比例随机分配至以下方案：在28天的周期中，POM 4mg(第1天至第21天）+DEX 40mg (对于年龄>75岁的患者为20mg)qw ;或DEX 40mg (对于年龄>75岁的患者为20mg)(第 1天-第4天，第9天-第12天，和第17天-第20天）。持续治疗直至或不可接受 的不良事件（AE)。主要终点是无恶化存活（PFS)。次要终点包括总体存活（OS)和AE。该 分析检查具有或没有中度RI的患者（CrCl〈60对彡60mL/min)。
[0228] 三百零二（302)位患者接受POM+LoDEX ;-百五十三（153)位患者接受HiDEX，其 中分别有31%和39%具有中度RI。与没有中度RI的患者相比，具有中度RI的患者更可能 是老年人（年龄>65岁的为64 %对36 % )。随访中位数为4个月。如表2所示，POM+LoDEX的 PFS和OS中位数显著长于HiDEX，无论其RI。正常肾功能中最常见的Gr 3/4AEs (POM+LoDEX 对HiDEX)为：嗜中性粒细胞减少（41 %对15% )、贫血（24 %对26 % )和感染（23 %对 23% )。对于中度RI观察到类似的AE率：嗜中性粒细胞减少（44%对15% )、贫血（33% 对34% )和感染（28%对24% )。由于AE造成的终止是5%对7% (无中度RI)和11 %对 5% (中度 RI)。
[0229]表1
[0230]
[0231] 在具有中度RI的患者中，相对于HiDEX，POM+L〇DEX显著延长了PFS和0S。在子 组中，POM+L〇DEX的耐受性是可接受的，有少数因为AE而终止。
【主权项】
1. 在具有肾损伤的受试者中治疗、预防或控制癌症的一种或多种症状的方法，包括向 所述受试者施用治疗有效量的泊马度胺，其中，所述治疗有效量是低于向没有肾损伤的患 者的所施用的量的量。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是血液癌症。3. 根据权利要求2所述的方法，其中，所述癌症是多发性骨髓瘤。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述癌症是耐药性的。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述癌症是复发性或难治性的。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约Img/ 天至约50mg/天。7. 根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天至约25mg/ 天。8. 根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天至约15mg/ 天。9. 根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天、约4mg/天、 或约6mg/天。10. 根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天。11. 根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约4mg/天。12. 根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，泊马度胺一天施用一次。13. 根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，泊马度胺在28天的治疗周期中 施用21天。14. 根据权利要求13所述的方法，其中，泊马度胺在28天的治疗周期的第1-21天每天 施用。15. 根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，泊马度胺口服施用。16. 根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述受试者的肌酐清除率不超过 约 80mL/min。17. 根据权利要求16所述的方法，其中，所述受试者具有轻微肾损伤。18. 根据权利要求16所述的方法，其中，所述受试者具有中度肾损伤。19. 根据权利要求16所述的方法，其中，所述受试者具有严重肾损伤。20. 根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人。21. 根据权利要求1至20中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者施用第二治 疗剂。22. 根据权利要求21所述的方法，其中，第二治疗剂以亚治疗有效量施用。23. 根据权利要求21或22所述的方法，其中，所述第二治疗剂是地塞米松。24. 根据权利要求23所述的方法，其中，地塞米松以亚治疗有效量施用。25. 根据权利要求23或24所述的方法，其中，地塞米松以约IOmg/周至约IOOmg/周的 量施用。26. 根据权利要求25所述的方法，其中，地塞米松以约IOmg/周至约50mg/周的量施 用。27. 根据权利要求25所述的方法，其中，地塞米松以约20mg/周或约40mg/周的量施 用。28. 根据权利要求25所述的方法，其中，地塞米松以约20mg/周的量施用。29. 根据权利要求25所述的方法，其中，地塞米松以约40mg/周的量施用。30. 根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中，地塞米松一天施用一次。31. 根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中，地塞米松在28天的治疗周期中 施用4天。32. 根据权利要求31所述的方法，其中，地塞米松在28天的治疗周期中在第1、8、15和 22天每天施用。33. 根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中，地塞米松在28天的治疗周期中 施用12天。34. 根据权利要求33所述的方法，其中，地塞米松在28天的治疗周期中在第1-4天、第 9-12天、和第17-20天每天施用。35. 根据权利要求23至34中任一项所述的方法，其中，地塞米松口服施用。36. 根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中，泊马度胺在地塞米松之前施用。37. 根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中，泊马度胺与地塞米松同时施用。38. 根据权利要求23至35任一项所述的方法，其中，泊马度胺在地塞米松之后施用。39. 根据权利要求21至38中任一项所述的方法，进一步包括向受试者施用第三治疗 剂。40. 根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试 者未针对癌症接受过抗癌治疗。41. 根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试 者已针对癌症接受过抗癌治疗。42. 根据权利要求41所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者已接受过至 少两种针对癌症的治疗。43. 根据权利要求41所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者已接受过用 来那度胺或硼替佐米对癌症进行的治疗。44. 根据权利要求41所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者已接受过用 来那度胺和硼替佐米对癌症进行的治疗。45. -种抑制细胞生长的方法，包括使所述细胞与泊马度胺和地塞米松接触。46. 根据权利要求45所述的方法，其中，泊马度胺在地塞米松之前与所述细胞接触。47. 根据权利要求45所述的方法，其中，泊马度胺与地塞米松同时与所述细胞接触。48. 根据权利要求45所述的方法，其中，泊马度胺在地塞米松之后与所述细胞接触。49. 根据权利要求45至48中任一项所述的方法，其中，所述细胞是癌细胞。50. 根据权利要求49所述的方法，其中，所述癌细胞是膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠 癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质瘤、头颈癌、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的 细胞。
【专利摘要】本发明提供了在肾损伤受试者中治疗、预防或控制疾病(例如癌症)的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。本发明还提供了在肾损伤受试者中治疗、预防或控制疾病(例如癌症)的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和地塞米松。
【IPC分类】A61K31/445, A01N43/40
【公开号】CN104902754
【申请号】CN201380069405
【发明人】克劳迪娅·伊芙·卡塞拉
【申请人】细胞基因公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月4日
【公告号】CA2889987A1, EP2914112A1, US20150297579, WO2014071280A1