在肾损伤的受试者中用泊马度胺治疗癌症的制作方法_3

文档序号:8925991阅读:来源:国知局
式中,肾损伤受试者具有轻微的肾损伤,其特征在于肌酐清 除率在约50至约80mL/min的范围。在特定的实施方式中,肾损伤受试者具有中度肾损伤, 其特征在于肌酐清除率在约30至约50mL/min的范围。在特定的实施方式中,肾损伤受试 者具有严重肾损伤,其特征在于肌酐清除率不超过约30mL/min。在特定的实施方式中,肾损 伤受试者需要血液透析。还可以用本领域已知的标准将受试者分类为轻微的、中度的或严 重的(参见,例如,McCullough, Rev. Cardiovasc. Med. 2003 ;4 (suppl. I) : S2-S6) 〇 [0086] 术语"约"和"近似"在本文中可以互换使用,表示对于特定值,由本领域普通技术 人员确定的误差,其部分取决于该值是如何测量或确定的。在特定的实施方式中,术语"约" 或"近似"意味着在给定值或范围的50%,20%,15%,10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%, 3%,2%,1%,0.5%,或0.05%之内。
[0087] 5. 2治疗方法
[0088]在一种实施方式中,本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾病 的一种或多种症状的方法,包括向受试者施用泊马度胺。
[0089]在另一种实施方式中,本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾 病的一种或多种症状的方法,包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和地塞米松。在特 定的实施方式中,与泊马度胺和地塞米松单独施用相比,泊马度胺和地塞米松的组合对于 治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状具有协同作用。
[0090] 在另一种实施方式中,本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾 病的一种或多种症状的方法,包括向受试者施用泊马度胺和亚治疗有效量的地塞米松。在 特定的实施方式中,与泊马度胺和地塞米松单独施用相比,泊马度胺和亚治疗有效量的地 塞米松的组合对于治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状具有协同作用。
[0091] 在特定的实施方式中,泊马度胺以治疗有效量施用。在特定的实施方式中,泊马度 胺以亚治疗有效量施用。
[0092]在本文提供的所有实施方式中,当治疗具有肾损伤患者时,向肾损伤患者施用的 泊马度胺剂量需要低于向正常患者(即,没有肾损伤的患者)的施用剂量,因为肾损伤患者 排出泊马度胺或其代谢物的能力下降。因此,在一种实施方式中,本文提供了用低于给正常 患者施用剂量的泊马度胺剂量治疗肾损伤患者。
[0093]在特定的实施方式中,泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其 用量是约〇? Img/天至约IOOmg/天,约Img/天至约50mg,约Img/天至约25mg/天,约2mg/ 天至约25mg/天,约2mg/天至约20mg/天,约2mg/天至约15mg/天。在特定的实施方式中, 泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其用量是约〇. Img/天至约IOOmg/ 天。在特定的实施方式中,泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其用量 是约Img/天至约50mg/天。在特定的实施方式中,泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量 向受试者施用,其用量是约Img/天至约25mg/天。在特定的实施方式中,泊马度胺以单次 剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其用量是约2mg/天至约25mg/天。在特定的实施 方式中,泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其用量是约2mg/天至约 20mg/天。在特定的实施方式中,泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其 用量是约2mg/天至约15mg/天。
[0094]在特定的实施方式中,泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其 量是约1,约2,约3,约4,约5,约6,约7,约8,约9,约10,约11,约12,约13,约14,约15mg/ 天。在特定的实施方式中,泊马度胺以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其量是 约1,约2,约3,约4,约5mg/天。
[0095]根据要治疗的疾病和受试者的条件,可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜 内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、 或局部(topical)(经皮或局部(local))施用方式施用泊马度胺。泊马度胺可以单独配制 或与适合于每一种施用方式的药学可接受的赋形剂,载体,佐剂和媒介物一起以合适的剂 量单位配制。在特定的实施方式中,泊马度胺口服施用。在特定的实施方式中,泊马度胺肠 胃外施用。在特定的实施方式中,泊马度胺静脉内施用。
[0096]泊马度胺可以以单次剂量,如,例如单次推注,或口服片剂或丸剂给药;或者随时 间给药,例如随时间连续输注。
[0097]在特定的实施方式中,泊马度胺施用的频率在约每日剂量至约每月剂量的范围 内。在特定的实施方式中,泊马度胺施用的频率是一天一次,一天两次,一天三次,一天四 次,每隔一天一次,一周两次,每周一次,每两周一次,每三周一次,或每四周一次。在特定的 实施方式中,泊马度胺的施用是一天一次(QD),一天两次(BD),一天三次(TIB),或一天四 次(QIB)。在特定的实施方式中,泊马度胺的施用是一天一次。在特定的实施方式中,泊马 度胺的施用是一天两次。在特定的实施方式中,泊马度胺的施用是一天三次。在特定的实 施方式中,泊马度胺的施用是一天四次。
[0098]在特定的实施方式中,泊马度胺在28天的治疗周期中每天施用。在特定的实施方 式中,泊马度胺在28天的治疗周期中施用21天。在特定的实施方式中,泊马度胺在28天 的治疗周期中在第1-21天每天施用。
[0099]在特定的实施方式中,泊马度胺与食物一起施用。
[0100]在特定的实施方式中,泊马度胺空腹施用。在特定的实施方式中,泊马度胺在饭前 至少约一小时或饭后至少约两小时施用。在特定的实施方式中,泊马度胺在饭前至少约一 小时施用。在特定的实施方式中,泊马度胺在饭后至少约两小时施用。
[0101]在特定的实施方式中,地塞米松以治疗有效量施用。在特定的实施方式中,地塞米 松以亚治疗有效量施用。在特定的实施方式中,出人意料地并且令人惊讶地发现,当与泊马 度胺组合用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)时,低剂量的地塞米松比高剂量的地塞米松 更有效。
[0102] 在特定的实施方式中,地塞米松以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其 用量是约Img/周至约500mg/周,约5mg/周至约250mg/周,约IOmg/周至约100mg,约IOmg/ 周至约50mg/周。在特定的实施方式中,地塞米松以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者 施用,其用量是每周从约1至约500mg/周。在特定的实施方式中,地塞米松以单次剂量,或 者分成多次剂量向受试者施用,其用量是约5mg/周至约250mg/周。在特定的实施方式中, 地塞米松以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其用量是约IOmg/周至约IOOmg/ 周。在特定的实施方式中,地塞米松以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其用量 是约IOmg/周至约50mg/周。在特定的实施方式中,地塞米松以单次剂量,或者分成多次剂 量向受试者施用,其用量是约10,约15,约20,约25,约30,约35,约40,约45,或约50mg/ 周。在特定的实施方式中,地塞米松以单次剂量,或者分成多次剂量向受试者施用,其用量 是约20,约30,或约40mg/周。
[0103] 根据要治疗的疾病和受试者的条件,可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜 内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下、 或局部(topical)(经皮或局部(local))施用方式施用地塞米松。地塞米松可以单独配制 或与适合于每一种施用方式的药学可接受的赋形剂,载体,佐剂和媒介物一起以合适的剂 量单位配制。在特定的实施方式中,地塞米松口服施用。在特定的实施方式中,地塞米松肠 胃外施用。在特定的实施方式中,地塞米松静脉内施用。在特定的实施方式中,地塞米松局 部施用。
[0104] 地塞米松可以以单次剂量,例如单次推注,或口服片剂或丸剂给药;或者随时间给 药,例如随时间连续输注。
[0105] 在特定的实施方式中,地塞米松施用的频率在约每日剂量至约每月剂量的范围 内。在特定的实施方式中,地塞米松施用的频率是一天一次,一天两次,一天三次,一天四 次,每隔一天一次,一周两次,每周一次,每两周一次,每三周一次,或每四周一次。在特定的 实施方式中,地塞米松的施用是一天一次(QD)、一天两次(BD)、一天三次(TIB)或一天四次 (QIB)。在特定的实施方式中,地塞米松的施用是一天一次。在特定的实施方式中,地塞米 松的施用是一天两次。在特定的实施方式中,地塞米松的施用是一天三次。在特定的实施 方式中,地塞米松的施用是一天四次。在特定的实施方式中,地塞米松的施用是一周一次。
[0106] 在特定的实施方式中,地塞米松在28天的治疗周期中每周施用。在特定的实施方 式中,地塞米松在28天的治疗周期中施用4天。在特定的实施方式中,地塞米松在28天的 治疗周期中在第1天、第8天、第15天和第22天中每天施用。在特定的实施方式中,地塞 米松在28天的治疗周期中施用8天。在特定的实施方式中,地塞米松在28天的治疗周期 中施用12天。在特定的实施方式中,地塞米松在28天的治疗周期中在第1-4天,、第9-12 天、和第17-20天中每天施用。
[0107] 在特定的实施方式中,地塞米松与食物一起施用。
[0108] 在特定的实施方式中,地塞米松空腹施用。在特定的实施方式中,地塞米松在饭前 至少约一小时或饭后至少约两小时施用。在特定的实施方式中,地塞米松在饭前至少约一 小时施用。在特定的实施方式中,地塞米松在饭后至少约两小时施用。
[0109] 在特定的实施方式中,组合方案(即泊马度胺和地塞米松的组合)在延长的时间 中向受试者施用,范围从1天至约12个月,从2天至约6个月,从3天至约5个月,从3天 至约4个月,从3天至约12周,从3天至约10周,从3天至约8周,从3天至约6周,从3 天至约5周,从3天至约4周,从3天至约3周,从3天至约2周,或从3天至约10天。 [0110] 在特定的实施方式中,组合方案向受试者循环施用。循环治疗包括组合方案施用 一段时间,然后休息一段时间,并重复该顺序施用。循环治疗可以减少对一种或多种治疗的 抗性的发生,避免或减少一种治疗的副作用,和/或提高治疗功效。
[0111] 因此,在一种实施方式中,每天施用组合方案,施用一周,两周,三周,四周,五周, 六周,八周,十周,十五周,或二十周,然后休息约1天至约10天的时间。在特定的实施方式 中,每天施用组合方案,施用一周,两周,三周,四周,五周,或六周,休息时间为1,3, 5, 7,9, 12,14,16,18, 20, 22, 24, 26, 28, 29或30天。在特定的实施方式中,休息时间为7天。在特 定的实施方式中,休息时间为14天。在特定的实施方式中,休息时间为28天。在一种实施 方式中,休息时间是足以使骨髓细胞复原的时间。给药周期的频率,数量和长度可以增加或 减少。
[0112] 如本文所使用的,术语"组合方案"包括超过一种治疗方法的使用(例如一种或多 种预防性和/或治疗性试剂)。但是,术语"组合方案"的使用不限制向受试者施用治疗方 法(例如预防性和/或治疗性试剂)的顺序。第一种治疗方法(例如预防性和/或治疗性 试剂如泊马度胺)可以在第二种治疗方法(例如预防性和/或治疗性试剂如地塞米松)施 用之前(例如5分钟,15分钟,30分钟,45分钟,1小时,2小时,4小时,6小时,12小时,24 小时,48小时,72小时,96小时,1周,2周,3周,4周,5周,6周,8周,或12周之前),与之 同时,或在其之后(例如5分钟,15分钟,30分钟,45分钟,1小时,2小时,4小时,6小时, 12小时,24小时,48小时,72小时,96小时,1周,2周,3周,4周,5周,6周,8周,或12周之 后)施用。本文还涉及三联疗法(例如铂类作为第三种治疗方法)。
[0113] 在特定的实施方式中,在施用地塞米松之前向受试者施用泊马度胺。在特定的实 施方式中,在施用地塞米松之前约2天,约1天,约12小时,约6小时,约4小时,约2小时, 约60分钟,约30分钟,约10分钟向受试者施用泊马度胺。
[0114] 在特定的实施方式中,与地塞米松施用的同时向受试者施用泊马度胺。
[0115] 在特定的实施方式中,在施用地塞米松之后向受试者施用泊马度胺。在特定的实 施方式中,在施用地塞米松之后约2天,约1天,约12小时,约6小时,约4小时,约2小时, 约60分钟,约30分钟,约10分钟向受试者施用泊马度胺。
[0116] 在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺施用21天且地塞米松每周 施用。在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺施用21天且地塞米松施用4 天。在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺在第1-21天每天施用,且地塞 米松在第1、8、15和22天每天施用。
[0117] 在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺以治疗有效量施用21天且 地塞米松以亚治疗有效量每周施用。在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度 胺以治疗有效量施用21天且地塞米松以亚治疗有效量施用4天。在特定的实施方式中,在 28天的治疗周期中,泊马度胺以治疗有效量在第1-21天每天施用,且地塞米松以亚治疗有 效量在第1、8、15和22天每天施用。
[0118] 在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺以约2至约15mg/天的量 施用21天。在特定的实施方式中,泊马度胺在第1-21天以约2至约15mg/天的量施用。
[0119] 在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺以每天约2mg/天至约15mg 的量施用21天,且地塞米松以每周约10至约50mg的量施用。在特定的实施方式中,在28 天的治疗周期中,泊马度胺以约2mg/天至约15mg/天的量施用21天,且地塞米松以每天约 10至约50mg的量施用4天。在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺在第 1-21天以约2mg/天至约15mg/天的量施用,且地塞米松在第1、8、15和22天以约IOmg/天 至约50mg/天的量施用。
[0120] 在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺以约2mg/天或约4mg/天 的量施用21天。在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺在第1-21天以约 2mg/天或约4mg/天的量施用。
[0121] 在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺以约2mg/天或约4mg/天 的量施用21天,且地塞米松以约20mg/周或约40mg/周的量施用。在特定的实施方式中,在 28天的治疗周期中,泊马度胺以约2mg或约4mg/天的量施用21天,且地塞米松以约20mg/ 天或约40mg/天的量施用4天。在特定的实施方式中,在28天的治疗周期中,泊马度胺在 第1-21天以约2mg/天或约4mg/天的量施用,且地塞米松在第1、8、15和22天以约20mg/ 天或约40mg/天的量施用。
[0122] 如果需要的话,组合方案(即,泊马度胺和地塞米松的组合)可以重复施用, 例如,直至受到治疗的受试者病情稳定或消退,或者直至受试者疾病恶化或有不可接受 的毒性。例如,实体肿瘤病情稳定通常意味着可测量病灶的垂直直径(perpendicular diameter)上次测量增加不超过 25 % 或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 2000, 92, 205-216。病情稳定与否由本领域已知的方法确定,例如患者症状的评价,身体检 查,通过X-射线、CAT、PET、或MRI扫描成像的肿瘤显示或其他普遍接受的评价方式。
[0123]在特定的实施方式中,受试者是哺乳动物。在特定的实施方式中,哺乳动物是人。
[0124]在特定的实施方式中,将用本文提供的方法之一进行治疗的受试者未曾用抗癌疗 法治疗。在特定的实施方式中,将用本文提供的方法之一进行治疗的受试者已经用抗癌疗 法治疗。
[0125]在特定的实施方式中,疾病是涉及H)E4、TNFa、cAMP和/或血管生成的疾病,包 括,但不限于,炎性疾病、肺病、自身免疫疾病和免疫性疾病。
[0126]在特定的实施方式中,疾病是复杂区域疼痛综合症("CRPS")、黄斑变性("MD")、皮肤病、肺病、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉硬化、功能 障碍性睡眠、贫血、肺结核、PDE4/TNF a相关病症或传染病。
[0127]在特定的实施方式中,疾病是炎性疾病、病毒性疾病、遗传病、过敏性疾病、皮肤病 或自身免疫疾病,在特定的实施方式中,疾病是炎性疾病。
[0128]在特定的实施方式中,疾病是关节炎、HIV、肝炎、痤疮、成人呼吸机窘迫综合症、 骨吸收疾病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、皮肌炎、囊性纤维化、扁平苔藓、败血性休克、败血 症、内毒素休克、血液动力学休克、败血综合症、缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银肩病、纤维化 疾病、恶病质、移植物抗宿主病、移植排斥、自身免疫疾病、类风湿性脊椎炎、白塞病、皮炎、 克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、红斑痤疮、多发性硬化、系统性红斑狼疮、麻风病中的 ENL、类肉瘤病、辐射损伤、哮喘、葡萄膜炎、或高氧肺泡损伤。
[0129]在特定的实施方式中,疾病是红斑狼疮。在特定的实施方式中,疾病是系统性红斑 狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、或药物诱导的狼疮。
[0130]在特定的实施方式中,疾病是免疫相关疾病。在特定的实施方式中,疾病是干燥 综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗-磷脂综合症、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊 柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合征(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身 免疫性溶血性喷血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫淋巴增生性疾病、自 身免疫血小板减少性紫癜、巴娄病、大疱性类天疱疮、心肌炎、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性 脱髓鞘性多发性神经病、瘢痕性类天疱疮(例如黏膜类天疱疮)、冷凝集素病、degos病、疱 瘆样皮炎、特发性混合型冷球蛋白血症、古德帕斯丘综合症、格雷夫斯病、格林-巴利综合 症、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病;自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板 减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔藓、梅尼埃病、混合性结缔组织病、硬斑病、发 作性嗜睡症、神经性肌强直、儿童自身免疫性神经精神障碍(PANDAs)、慢性天疱疮、恶性贫 血、结节性多动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性丙种球蛋白缺乏症、原发性胆汁性肝 硬化、雷诺病(雷诺现象)、赖特综合症、复发性多软骨炎、风湿热、干燥综合症、僵人综合征 (莫-沃二氏综合征)、Takayasu动脉炎、颞动脉炎(巨细胞动脉炎)、葡萄膜炎、血管炎(例 如与红斑狼疮无关的血管炎)、白癜风、或韦格内肉芽肿。
[0131] 在特定的实施
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