一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，特别设及一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 孟鲁司特钢（Montel址astSodium，MK-〇476)，化学名为l-(((l-(R-(3-(2-(7-氯 -2-哇嘟基）-乙締基）-苯基）-3-(2-?基-1-甲基乙基）-苯基）丙基）琉基）甲基） 环丙基乙酸钢，是由美国Merck公司开发的一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏 药，商品名为顺尔宁（Singular)，1998年在墨西哥和芬兰首次上市，2002年在中国上市。该 药作为一种新型的高选择性半脫氨酷白=締LTD4受体括抗剂，可与呼吸道粘膜上的白= 締LTD受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道杨通，临床用于 治疗轻中度尤其是儿童和由运动引发的哮喘及过敏症。
[0003] 近年来，有关孟鲁司特钢的合成多有报道，例如US7476748B2、W02014034203A1、 W02008/049922A2、CN102690229A、CN1061407A等，其中孟鲁司特钢的重要中间体 2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-径基丙基]苯甲酸甲醋（化合物 I)的合成方法也常受到关注，通过该手性中间体可W得到所需要的手性碳原子，而且手性 中间体的生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。W化合物I作为手性中 间体直接合成孟鲁司特钢，工艺简单快捷，适合大规模生产，因此该中间体具有广泛的应用 前景。化合物I的结构式如下：
[0004]
[0005]Merck公司首先在EP0480717A1和US5565473等专利中公开了合成化合物1的具 体方法，利用手性嗯挫棚烧和棚烧还原剂不对称还原化合物II的酬径基，可W得到相应的 带S构型径基的手性醇化合物I，反应式如下：
[0007] 反应结束后用盐酸泽灭反应，后处理得到油状产物，再经快速柱色谱纯化产物。该 方法收率和立体选择性都很高，但是手性嗯挫棚烧和棚烧还原剂相应的操作复杂，手性嗯 挫棚烧成本高，棚烧还原剂如棚烧二甲硫酸等在反应过程中释放的甲基硫酸还会引起环境 污染，不利于大规模工业生产。
【发明内容】
[0008] 本发明旨在提供一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采取了W下技术方案：
[0010] 中山奕安泰医药科技有限公司在国际申请号为PCT/CN2012/081037、国际公布号 为WO2014/036702A1的国际专利中公开了一种新型含麟、氮配体金属钉络合物，通过改变 具有NH2-N(sp2)结构特征的双氮配体，可高效、高对映选择性地催化苯乙酬及其衍生物的 氨化生成相应的手性醇。具体方案如下：
[0011] 一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，包括W下步骤：
[0012] 提供反应原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯 甲酸甲醋（II);
[0013] 提供过渡金属络合物作为催化剂，所述过渡金属络合物的通式为MLnL'XY，其 中，M为Ru,X为氯、漠、舰或氨，Y为氯、漠、舰或8电，L、L'为R构型、S构型或消旋体，n= 1 或 2,当n= 1 时，L为BINAP、Me〇-BIP肥P、DI0P或Se评hos;当n= 2 时，L为？似馬)3或 P似H4-4-CH3)3，L'为D阳N、DAIPEN、1，2-环己二胺，或L'具有结构III:
[0014]
[0015] 所述结构III中，Z是畑或0,Ri、Rz是氨或1~12个碳原子的控基，1~12个碳原 子的控基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正下基、叔下基、环戊基、环己基、环庚基、 苯基、苄基，或是烷基取代的苄基，当
为环控基时，是亚丙基或亚下基；
[001引在碱和溶剂的环境中，2-[3-[3-[2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和过渡金属络合物进行催化加氨反应生成 2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-径基丙基]苯甲酸甲醋（I)，反应 式如下：
[0018] 优选地，所述过渡金属络合物催化剂选自结构IV-结构X:
[0019]
[0020] 优选地，所述2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯 甲酸甲醋（II)与所述过渡金属络合物的摩尔比为20000~1000000。
[0021] 优选地，所述碱为为无机碱或有机碱，所述无机碱为氨氧化钟、氨氧化钢、碳酸钟、 碳酸钢；所述有机碱为化晚、=乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺或烷氧基碱。所述烷氧基碱为叔 下醇钟、叔下醇钢、叔下醇裡、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基钟、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基钢或 2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基裡。
[0022] 优选地，所述碱的浓度为5~200mmol/L。
[0023] 优选地，所述溶剂为非质子性溶剂、或质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂；所 述非质子性溶剂为二氯甲烧、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、乙酸、甲基叔下基酸或甲基异下基 酸；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔下醇、异下醇或正下醇。
[0024] 优选地，所述质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中，所述质子性溶剂与所述 非质子性溶剂的体积比为1:10~10:1。
[00巧]优选地，所述催化加氨反应的反应压力为0. 5MI^~IOMPa;反应溫度为25~l〇〇°C;反应时间为4~24小时。
[0026]与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0027] 首先，本发明使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氨反应获得产物，与现 有技术的其它方法相比，催化剂的用量很少，生产成本低，反应条件溫和且反应工艺稳定， 转化率98%W上，反应产生环境污染少，利于实现工业化生产；
[0028] 其次，本发明W高收率和高纯度获得孟鲁斯特纳手性醇中间体，具有很好的商业 化价值，也为孟鲁斯特纳手性醇中间体的合成提供了一条新的途径。
【具体实施方式】
[0029] 为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，W下结合具体实施方案，对本 发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用W解释本发明，并不用于限 定本发明。
[0030] 本发明提供一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，包括W下步骤：
[0031] 提供反应原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯 甲酸甲醋（II);
[003引提供过渡金属络合物作为催化剂，是W具NH2-N(sp2)或NH2-NH2结构特征的配体 与过渡金属配位而形成的氮麟过渡金属。所述过渡金属络合物的通式为MLnL'XY，其中， M为Ru,X为氯、漠、舰或氨，Y为氯、漠、舰或BH4,LL'为R构型、S构型或消旋体，n= 1 或 2,当n= 1 时，L为BINAP、MeO-BIP肥P、DIOP或Se评hos;当n= 2 时，L为？似馬)3或 P似成-4-邸3)3,L'为DPEN、DAIPEN、
[0033] 1,2-环己二胺，或L'具有结构III:
[0034]
[0035] 所述结构III中，Z是畑或0, Ri、Rz是氨或1~12个碳原子的控基，1~12个碳原 子的控基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正下基、叔下基、环戊基、环己基、环庚基、 苯基、苄基，或是烷基取代的苄基，当
为环控基时，是亚丙基或亚下基；
[0036] 在碱和溶剂的环境中，2-[3-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和过渡金属络合物进行催化加氨反应生成 2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-径基丙基]苯甲酸甲醋（I)，反应 式如下：
[003引所述过渡金属络合物催化剂选自结构IV-结构X:
[0040] 上述催化加氨反应过程中，所述2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)与所述过渡金属络合物的摩尔比为20000~1000000， 反应压力为0. 5MPa~lOMPa，反应溫度为25~100°C，反应时间为4~24小时。
[0041] 碱和溶剂的环境中，所述碱的浓度为5~200mmol/L。所述碱为为无机碱或有机 碱，所述无机碱为氨氧化钟、氨氧化钢、碳酸钟、碳酸钢；所述有机碱为化晚、=乙胺、二乙 胺、1，2-乙二胺或烷氧基碱。所述烷氧基碱为叔下醇钟、叔下醇钢、叔下醇裡、2, 2, 4-3-甲 基-戊烷氧基钟、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基钢或2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基裡。
[0042] 所述溶剂为非质子性溶剂、或质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂；所述非质 子性溶剂为二氯甲烧、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、乙酸、甲基叔下基酸或甲基异下基酸；所述 质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔下醇、异下醇或正下醇。当溶剂为为质子性溶 剂与非质子性溶剂的混合溶剂时，质子性溶剂与非质子性溶剂的体积比为1:10~10:1。
[0043] 实施例1 :
[0044] 过渡金属络合物催化剂采用结构IV;碱采用烷氧基碱，例如叔下醇钟；溶剂采用 非质子性溶剂，例如甲苯。反应原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧 代丙基]苯甲酸甲醋（II)和过渡金属络合物的摩尔比为20000。反应式如下：
[0048]I(K)L不诱钢高压反应蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、甲苯，在成氛围下，加入催化剂[RuCl2(化巧-DI0P) {(IH-benzo[d]imidaz〇]_-2-;yl)ethanamine}]及叔下醇钟；置换氨气后，充 & 至 5atm， 100°c揽拌反应，当氨气压力恒定不变时（约4小时），停止揽拌，将反应蓋内的&放空，对 反应溶液取样，进行常规后处理（过滤、离屯、、洗涂、分液、浓缩、干燥等操作），得到黄色固 体产物，通过手性柱进行产物转化率和ee值的检测，产物的绝对构型由旋光仪确定。经液 相色谱分析，产物的转化率99. 5%，对映体过量值为96%，绝对构型为S构型。
[004引实施例2
[0050] 过渡金属络合物催化剂采用结构V;碱采用=乙胺；溶剂采用四氨巧喃。反应原料 2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和过渡 金属络合物的摩尔比为240000。反应式如下：
[0053]I(K)L不诱钢高压反应蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、四氨巧喃，在成氛围下，加入催化剂[RuCl2((S)-Se评hos) {(lH-benzo[d]imidaz〇]_-2-;yl)ethanamine}]及S乙胺；置换氨气后，充 &至 10atm，30°C 揽拌反应，当氨气压力恒定不变时（约8小时），停止揽拌，将反应蓋内的&放空，对反 应溶液取样，进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率为 98. 7 %。对映体过量值为96. 3 %，绝对构型为S构型。
[0054] 实施例3
[0055] 过渡金属络合物催化剂采用结构VI;碱采用碳酸钟；溶剂采用二氯甲烧。反应原 料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和过 渡金属络合物的摩尔比为40000。反应式如下：
[0056]
[0058] I(K)L不诱钢高压反应蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、二氯甲烧，在成氛围下，加入催化剂[RuCl2(化巧-DI0P) {(R,R