一种依折麦布中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种依折麦布中间体 (4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮（II )的合成方法。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是由美国FDA批准上市的首个胆固醇吸收抑制剂，是由先灵葆雅公司和 默克公司共同研发而成，于2002年在美国率先批准上市。目前市场上用于降血脂的药物种 类繁多，依折麦布作为一种新型胆固醇吸收抑制剂，不仅效果显著，而且副作用较小，还可 与他汀类药物联合用药，效果良好，市场巨大。
[0003] (4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮杂环戊 烷-2-酮（II)是合成依折麦布路线中的关键中间体，现有合成路线均为两步合成，反应式 如下：
V.
[0005] 可见，现有技术中，合成依折麦布的关键中间体（4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯 基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮（II)通常需要两个合成步骤才 能制备相应的中间体，存在合成路线较长，合成成本较高的缺陷。
[0006] 有鉴于此，有必要对现有技术中的依折麦布中间体的合成方法予以改进，以解决 上述问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于公开一种依折麦布中间体（4S)-3-[(5S)-5_(4-氟苯基）-5_轻 基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮（II)的合成方法，用以缩短依折麦布的关 键中间体的合成路线，降低合成成本，并易于工业化生产。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明提供了一种依折麦布中间体（4S)-3-[(5S)-5_(4-氟 苯基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮（II)的合成方法，该合成方 法以化合物I为原料，将化合物I与反应溶液混合，并在傅酸剂作用下，化合物I首先被特 戊酰氯活化，然后与S-4-苯基-2-恶唑烷酮偶联，再经（R) -2-甲基-CBS-恶唑硼烷还原反 应，再经过后处理后制得（4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧 氮杂环戊烷-2-酮（II);
[0009]
[0010] 其中，反应溶液包括四氢呋喃、氯仿、二氧六环或者二氯甲烷。
[0011] 在一些实施例中，傅酸剂包括三乙胺、吡啶、甲醇钠或者氢氧化钾。
[0012] 在一些实施例中，傅酸剂为三乙胺。
[0013] 在一些实施例中，后处理包括淬灭反应、酸化反应、分液处理、浓缩处理和重结晶 处理。
[0014] 在一些实施例中，淬火处理中的淬火剂为甲醇。
[0015] 在一些实施例中，酸化反应中的酸化试剂为硫酸、盐酸或者乙酸。
[0016] 在一些实施例中，重结晶处理中的重结晶溶剂为有机溶剂或者有机溶剂与去离子 水的混合物。
[0017] 在一些实施例中，重结晶处理中的重结晶溶剂为异丙醇。
[0018]与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的一种依折麦布中间体的 合成方法具有操作简单，合成路线短，合成成本较低的优点，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并 非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上 的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
[0020] 除非说明书中有特殊说明，本发明中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯 级别。另外，各实施例中的"g"为重量单位"克"；"h"为时间单位"小时"；"ml"为体积单 位"毫升"；"室温"为23°C;"HPLC"为"高效液相色谱检测"。"浓度"为质量百分比。
[0021 ] 本发明采用"一锅法"合成依折麦布中间体（4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羟 基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮（II)，具有合成路线短的优点。一锅法 (one-potreaction)是一种高效的有机合成方法。"一锅法"反应中的多步反应可以从相 对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，从而具有合成成本 的优势，并对环境友好。
[0022] 首先将42g化合物（I)溶于420ml反应溶液中。反应溶液包括：四氢呋喃、氯仿、 二氧六环或者二氯甲烷，并最优选为二氯甲烷。在本实施例中，该反应溶液为二氯甲烷，后 加入到1L三颈瓶，将三颈瓶置于磁力搅拌装置中进行机械搅拌至混合均匀。化合物（I) 的化学结构式如下所示：
[0023]
[0024] 将三颈瓶放置于冰浴中，冰浴温度保持在0°C直至三颈瓶中的内温不高于10°C。 逐次滴加傅酸剂30ml和特戊酰氯75ml。在本实施例中，该傅酸剂具体为三乙胺。滴加过程 中保持三颈瓶的内温不高于15°C。傅酸剂能够吸收反应中产生的酸、弱碱性物质与酸成盐， 避免酸影响反应或反应平衡。傅酸剂包括三乙胺、吡啶、甲醇钠或者氢氧化钾，并最优选为 三乙胺。特戊酰氯是一种酰化试剂，特戊酰氯在有机合成中能够在有机物分子中的氧、氮、 碳、硫等原子上引入酰基。
[0025] 三乙胺和特戊酰氯滴加完毕后升至室温反应4小时。再加冰浴至内温不高于 10°C，滴加S-4-苯基-2-恶唑烷酮20g和N，N-二甲基甲酰胺200ml的混合溶液，保持三颈 瓶的内温不高于20°C，滴加完毕升温至回流温度反应2小时。S-4-苯基-2-恶唑烷酮是一 种重要的医药中间体，主要用于不对称手性有机合成。
[0026] 冰盐浴至内温不高于0°C，逐次滴加硼烷二甲硫醚15ml和（R)-2-甲基-CBS-恶 唑硼烷7. 5ml，保持三颈瓶中的内温不高于5°C，滴加完毕后升温至室温搅拌30分钟，补加 150ml二氯甲烷，加完后继续室温反应3小时。硼烷二甲硫醚具有合成手性定位的作用。
[0027]
[0028] 滴加300ml的甲醇淬灭反应，再向体系中加入100ml5%双氧水和20ml2N硫酸，搅 拌30分钟，分出有机层。用200ml2N硫酸和500ml5%亚硫酸氢钠溶液各洗涤一次，将有 机层减压浓缩至干。其中，F为氟，Ph为苯基。
[0029] 再用200ml异丙醇溶解残渣，滴加40ml去离子水。滴加过程中逐渐析出固体，滴 加完毕室温搅拌2-3h，抽滤，滤饼干燥得到45g白色固体。
[0030] 检测方法：高效液相色谱法（中国药典2015年版二部附录VD)。
[0031] 十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以乙腈为流动相，柱温为40 °C，检测波长为 245nm，流速为0. 5ml/min。分别称取异构体和产品适量，用流动相溶解并稀释成含本品 0. 01mg/ml、非对映异构体0.01mg/ml，异构体0.01mg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。 精密量取系统适用性溶液20ul，注入液相色谱仪，并记录色谱图，非对映异构体、本品、异 构体依次出峰，非对映异构体出峰时间约20min，主峰出峰时间约为15min，异构体出峰约 25min，主峰和异构体的分离度应大于2. 0。
[0032] 称取本品适量用流动相溶解并稀释成含本品1.Omg/ml的溶液作为供试品溶液。 精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，按面积归一化法计算，如供试品的色谱图中如 有对应异构体色谱峰，则其峰面积不应大于主峰和异构体峰面积总和的0. 1 %。
[0033] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以甲醇：水= 45 :55为流动相，柱温为30°C，检测波长245nm，流速1.Oml/min。主峰理论塔板数不低于 2000〇
[0034] 在本实施方式中，该依折麦布中间体（4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基）-5_羟基戊酰 基]-4-苯基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮（II)的纯度为98. 5 %，光学纯度ee% = 99. 0 % (CHC13,C= 0· 5) 〇
[0035] 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于 上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他 的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是 非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要 求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
【主权项】
1. 一种依折麦布中间体（4巧-3-[巧巧-5- (4-氣苯基）-5-径基戊酷基]-4-苯 基-1，3-氧氮杂环戊烧-2-酬（II)的合成方法，其特征在于，该合成方法W化合物I为原 料，将化合物I与反应溶液混合，并在傅酸剂作用下，化合物I首先被特戊酷氯活化，然后 与S-4-苯基-2-恶挫烧酬偶联，再经（时-2-甲基-CBS-恶挫棚烧还原反应，再经过后处理 后制得（4巧-3-[巧巧-5- (4-氣苯基）-5-径基戊酷基]-4-苯基-1, 3-氧氮杂环戊烧-2-酬 (II) *其中，反应溶液包括四氨巧喃、氯仿、二氧六环或者二氯甲烧。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述傅酸剂包括Ξ乙胺、化晚、甲醇 钢或者氨氧化钟。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述傅酸剂为Ξ乙胺。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述后处理包括泽灭反应、酸化反 应、分液处理、浓缩处理和重结晶处理。5. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述泽火处理中的泽火剂为甲醇。6. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述酸化反应中的酸化试剂为硫酸、 盐酸或者乙酸。7. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶处理中的重结晶溶剂为 有机溶剂或者有机溶剂与去离子水的混合物。8. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶处理中的重结晶溶剂为 异丙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种依折麦布中间体的合成方法，该合成方法以化合物I为原料，将化合物I与反应溶液混合，并在傅酸剂作用下，化合物Ⅰ首先被特戊酰氯活化，然后与S-4-苯基-2-恶唑烷酮偶联，再经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷还原反应，再经过后处理后制得(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮(Ⅱ)；其中，反应溶液包括四氢呋喃、氯仿、二氧六环或者二氯甲烷。本发明所揭示的一种依折麦布中间体的合成方法具有操作简单，合成路线短，合成成本较低的优点，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D263/22
【公开号】CN105237492
【申请号】CN201510725473
【发明人】王庆林, 王涛, 王彬彬, 米靖宇, 徐建国, 张莹, 虞佳媛, 成梁
【申请人】无锡福祈制药有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月29日