2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成新方 法。
【背景技术】
[0002] 吡嗪类化合物广泛应用于食品工业中，由于其具有特殊的香味，许多吡嗪衍生化 合物在食物中作为调味剂使用。近些年来研究发现，很多吡嗪类化合物存在于昆虫中，其作 为信息素物质作用于昆虫种群内或者种群间，化学信息素是生物个体之间起化学通讯作用 的化合物的统称，其调控着生物个体的各种行为，从而使昆虫能够有效的进行信息传递和 交流。VanderMeer等在2010年鉴定出红火蚁的告警信息素是2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪 (结构式见式1 :化合物1)，告警信息素能让蚁群免于外敌入侵而遭受侵害，能够在遭到入 侵过程中加强蚂蚁的移动速度和进攻强度。然而，对于蚂蚁这种个体较小，且蚁巢内相互交 流较少的种群，告警信息素更多的是起到一个及时疏散成员的作用。
[0003]
[0004] 式1、2_乙基-3, 6-二甲基吡嗪的结构式
[0005] 目前，市场上人工合成的2-乙基-3,5(6)-二甲基吡嗪标准样品为45%的2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪（结构式为式1所示）和55%的其同分异构体2-乙基-3, 5-二甲基 吡嗪（结构式见式2)的混合物，因而市场上没有2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的纯品出售。 但是此化合物在红火蚁这种攻击性很强的蚂蚁研究和防治实践中，通常需要大量的2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪的纯品，因此，如何制备2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的纯品，具有重要的
实际应用价值。
[0006]
[0007] 式2、2-乙基-3, 5-二甲基吡嗪结构式
[0008] 文献EuropeanJournalofOrganicChemistry,Η:2687_2695, 2〇10利用格氏反 应，通过2-氯-3, 6-二甲基吡嗪（见式3)合成目标产物2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪，但是 其原料2-氯-3, 6-二甲基吡嗪价格高昂，成本较高，因此不适合大量的工业化生产。
[0009]
[0010] 式3、一种合成化合物1的合成线路
[0011]文献JournalofAgriculturalandFoodChemistry, 56 (6) : 2147-2153, 2008 ; 合成线路见式4,通过氨基酸和1，3-二羟基丙酮反应，但是此反应得到的目标产物2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪收率很低，且其有多种其它取代基的吡嗪副产物生成，分离难度大。
[0012]
[0013] 式4、一种合成化合物1的合成路线
[0014] 根据文献（Org.Lett.2014, 16, 2787-2789)中的合成方法和原料配比反应，收率 低（仅为45% )，过程中使用大量水和浓硫酸，反应中温度不好控制，后处理需要大量碳酸 钠调碱，且中和反应放热，容易造成产物损失分解。
【发明内容】
[0015] 本发明要解决的技术问题是提供一种高效、环保的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合 成方法，
[0016] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成工艺新 方法，包括以下步骤：
[0017] 1)、将2, 5-二甲基吡嗪、FeS04 ·7Η20按比例投入反应瓶中搅拌，再加入作为溶剂的 水，接着滴加浓硫酸和双氧水；滴加完毕后加入部分正丙醛并升温至50~60°C开始反应； 反应过程中补加剩余的正丙醛，反应时间为5~6小时；
[0018] 所述FeS04 · 7H20与2, 5-二甲基吡嗪的摩尔比为0· 4~0· 8:1 (较佳为0· 4:1)， 正丙醛与2, 5-二甲基吡嗪的摩尔比为1. 5~1. 85:1 (较佳为1. 5:1);
[0019] 所述浓硫酸与2, 5-二甲基吡嗪的摩尔比为5~20:1(较佳为10~18:1);
[0020] 所述双氧水与2, 5-二甲基吡嗪的摩尔比为2. 0~2. 2 :1 (较佳为2. 2 :1);
[0021 ] 2)、反应结束后（停止反应），用乙酸乙酯萃取，取水相调碱至pH至7. 9~8. 1 (较 佳为pH为8)、再利用乙酸乙酯萃取，所得有机相再经过浓缩（减压浓缩，从而获得黄色油状 混合物）、柱层析（将黄色混合物通过柱层析分离），即得2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪（该目 标产物为黄色油状液体）。
[0022]作为本发明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的改进：所述浓硫酸和双氧水 均于冰浴中依次滴加；且滴加过程中均需保证反应体系的温度< 60°C。
[0023] 作为本发明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的进一步改进：所述水与 2, 5-二甲基吡嗪的用量比为2~lOml/lmmol(较佳为3ml/lmmol)。
[0024] 作为本发明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的进一步改进：所述剩余的正 丙醛占全部正丙醛的4/5,且所述剩余的正丙醛平均分成4份后分别于以下4个时间点进行 补加：反应起始起第lh、第2h、第3h、第4h。
[0025] S卩，全部正丙醛平均分成5份后分别于以下5个时间点进行补加：反应起始起第 0h、第lh、第 2h、第 3h、第 4h。
[0026] 作为本发明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的进一步改进：柱层析的流动 相为乙酸乙酯：石油醚=1:20体积比的混合液。
[0027] 备注说明：浓硫酸是指H2S04的质量分数为98%。
[0028] 本发明的合成工艺如下：
[0029]
[0030] 本发明在前期的文献调研和工艺研究的基础上，重点研究和优化了反应过程中关 键反应参数。
[0031] 作为本发明的最佳案例，其合成工艺如下：
[0032]
〇.
[0033] 本发明主要具有如下发明点：
[0034] 1、Org.Lett. 2014, 16, 2787-2789中，作为溶剂的水和浓硫酸与2, 5-二甲基吡嗪 的比例分别为30ml/lmmol和3ml:lmmol(50equiv.);而本发明大大降低了水和浓硫酸的用 量，水和浓硫酸的比例分别为3ml/lmmol和lOequiv。
[0035] 由于浓硫酸和双氧水的加入会大量放热，造成反应瓶中温度过高，从而会使原料 发生碳化而反应失败。因此本发明保持在冰浴中滴加浓硫酸，滴加速度缓慢（滴加过程 中需保证反应体系的温度< 60°C)，大约lh左右滴加完毕；滴加完浓硫酸后，继续冰浴 中缓慢滴加双氧水（滴加过程中需保证反应体系的温度< 60°C)，滴加速度需更慢，大约 40min-60min滴加完毕。
[0036] 2、0rg.Lett. 2014, 16, 2787-2789中，正丙醛分三次补加，按照三次补加反应，副产 物产生较多。为了减少副产物的生产，本发明设定正丙醛分5次加入，分别在反应0h、lh、 2h、3h、4h加入。
[0037] 3、在双氧水滴加完以后，缓慢升高温度，S卩，温度不得高于60°C(控制在50~ 60°C)，否则容易造成反应失败。
[0038] 4、Org.Lett. 2014, 16, 2787-2789中，后出理采用乙醚进行萃取，用Na2C03进行调 碱；本发明的后处理用乙酸乙酯代替乙醚；调碱过程中用稀释过后的NaOH(S卩，质量浓度为 18~22%的NaOH溶液）代替Na2C03。这是因为在Na2C03#理过程中会产生大量C0 2，并且 放出热量，容易造成产物损失；而本发明采用稀释过后的NaOH处理时增加了水的量，放出 热量能及时散失掉，不易造成溶液局部温度过高。
[0039] 5、Org.Lett. 2014, 16,2787-2789中，所用的流动相比例为乙酸乙酯：石油醚= 1:7 (体积比），按照文献操作，极性过大，柱分离不充分，得到的产物较少。本发明中柱层析 流动相为乙酸乙酯：石油醚=1:20。本发明还发现，该比例过大则不利于得到纯的产物。
[0040] 6、本发明通过优化改进Minisci反应，优化相关条件，可以获得纯度较高的2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪，并且没有其同分异构体2-乙基-3, 5-二甲基吡嗪生成。因此，本发 明有着广阔的市场前景和应用价值。
[0041] 综上所述，本发明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成是以2, 5-二甲基吡嗪为原 料，通过Minici反应，在强酸和强氧化性条件下生成2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪。此反应过 程简单，易于操作，过程中使用的硫酸和水大量减少，有利于后续处理，减少废液污染，且此 反应不产生2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的异构体，杂质较少，因此其具有广泛的应用价值。采 用本发明的方法合成2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪，具有成本低、收率高、可操作性强、产物纯 度好等优点，能适应科研及产业化需要。
【附图说明】
[0042] 下面结合附图对本发明的【具体实施方式】作进一步详细说明。
[0043] 图1为EAC(触角电位图）检测图。
【具体实施方式】
[0044] 以下实施用于进一步详细说明本发明，但本发明绝非仅限于此。
[0045] 实施例1、一种2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成的改进的方法，依次进行以下步 骤：
[0046] 1)、在 125ml反应瓶中，加入 1. 08g(lOmmol) 2, 5-二甲基P比嗪，1. 13g(4mol) ?〇304*7!120，加入301111水（即，31111/1臟〇1)，在冰浴中搅拌，再量取0.1111〇1(61111)98%浓硫酸 至恒压